Di Paolo Maccallini

Il recettore del glutammato

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del Sistema Nervoso Centrale, ed è cruciale nell’espletamento di molte funzioni neurali. I recettori del neurotrasmettitore glutammato -che in minima parte si localizzano anche fuori dal SNC- sono divisibili in tre famiglie, descritte nel seguito.

  • Recettori NMDA. Si legano al glutammato, alla glicina, agli ioni Mg2+ e Zn2+  e alla poliamina. Sono canali ionici, caratterizzati da maggiore permeabilità allo ione Ca2+, che agli ioni  Na+ e K+.
  • Recettori AMPA e del Kainato. Si legano solo al glutammato. Sono canali ionici, caratterizzati da maggiore permeabilità agli ioni Na+ e K+, che allo ione Ca2+.
  • Recettori metabotropici. Si legano al glutammato e danno luogo ad una cascata di reazioni nella cellula a cui appartengono. Questi recettori sono presenti anche nelle cellule della microglia.

I recettori NMDA, AMPA e del Kainato, prendono il nome di recettori ionotropici, poiché la loro funzione è quella di far attraversare o meno la membrana cellulare da specifici ioni; i recettori metabotropici invece prendo il nome dal fatto che il complesso glutammato-recettore attiva specifici processi metabolici nella cellula (Kritis, et al., 2015), (Johns P, Clinical Neuroscience, 2014).

recettori del glutammato
Tabella 1. Classificazione dei recettori del glutammato e delle relative sub unità.

Ciascuno di questi recettori è poi costituito da numerose sub-unità, le principali delle quali vengono elencate in Tabella 1 (Kritis, et al., 2015), (Dingledine, et al., 1999), (Johns P, Clinical Neuroscience, 2014).

Eccitotossicità da glutammato

Un eccesso di glutammato causa una massiccia morte neuronale e danni al cervello, attraverso la sovra attivazione dei recettori del glutammato. Questo meccanismo prende il nome di eccitotossicità mediata dal glutammato, ed è considerato uno dei processi patologici comune a molte malattie e traumi -cronici e acuti- del SNC (Johns P, Clinical Neuroscience, 2014). In anni recenti ci si è resi conto che non solo un eccesso di glutammato può causare ingenti danni al cervello, ma che anche diversi tipi di auto-anticorpi che interagiscono con il recettore del glutammato possono portare allo stesso risultato.

Eccitotossicità
Figura 1. Un eccesso del neurotrasmettitore glutammato, così come di auto-anticorpi agonisti del glutammato, causano una eccessiva stimolazione del recettore del glutammato, con conseguente eccitotossicità. Disegno di Paolo Maccallini.

In altri termini alcuni auto-anticorpi si comportano nei confronti dei recettori del glutammato, come il glutammato stesso, ovvero ne costituiscono degli agonisti. Questo in base alla definizione secondo la quale ogni molecola in grado di stimolare un recettore esattamente come il relativo neurotrasmettitore, prende il nome di agonista del neurotrasmettitore stesso (Bucci L, Sinossi di Psicofarmacologia clinica, 1993). Presa collettivamente la famiglia degli anticorpi anti-recettore del glutammato sembra costituire il più diffuso, potente e pericoloso gruppo di anticorpi anti-cervello conosciuto (Levite M, 2014).

anti-recettore glutammato
Tabella 2. Gli anticorpi contro le varie sub-unità dei recettori del glutammato sono associati qui ai sintomi e alle eventuali possibili cause che hanno prodotto l’insorgenza.

Sono stati identificati anticorpi contro le varie sub-unità e tipi di recettori del glutammato, e ciascuno di essi è stato associato a quadri clinici diversi. Per alcuni auto anticorpi è stato possibile anche identificare il trigger infettivo e/o la neoplasia che ne può determinare l’insorgenza. Una sinossi -probabilmente incompleta- di questi dati è proposta in Tabella 2 (Levite M, 2014), (Kim SY et al. 2014), (Sankowski et al, 2015).

Beta lattamici, malattia di Lyme e glutammato

Gli antibiotici beta lattamici in generale, e il ceftriaxone in particolare, hanno dimostrato la capacità di ridurre il livello di glutammato nello spazio intersinaptico, attraverso l’aumento della espressione del trasportatore del glutammato GLT1 (Stock, 2013). Questa proprietà del ceftriaxone lo rende in grado di alleviare i fenomeni di eccitotossicità da glutammato. In Figura 2 una metafora idraulica esemplifica l’effetto del trasportatore del glutammato sul livello del neurotrasmettitore nella sinapsi.

Si considerino ora le due seguenti proposizioni:

  • il ceftriaxone è in grado di alleviare -anche se solo temporaneamente- i sintomi cognitivi associati alla Lyme cronica (Fallon B et al. 2008);
  • la Lyme cronica sembra associata a una colonizzazione intracellulare da aparte di B. burgdorferi sl e il ceftriaxone non ha la possibilità di penetrare nello spazio citoplasmatico (Donta, 2012).

 Se ne deduce che il miglioramento temporaneo descritto per il ceftriaxone possa essere dovuto a meccanismi che trascendono la sua azione antibiotica, ad esempio al suo effetto sul trasportatore del glutammato, citato più sopra. Ma perché dovrebbe esservi exitotossicità da glutammato nella Lyme cronica? Le possibili spiegazioni di una eccessiva stimolazione del recettore del glutammato sembrano essere due:

  • diverse insulti neurologici, come l’ictus e traumi cerebrali, inducono un aumento di glutammato nelle sinapsi, con conseguente eccitotossicità (Kritis, et al., 2015);
  • la presenza di anticorpi contro i recettori del glutammato induce eccitotossicità (Levite M, 2014).
ceftriaxone e eccittossicità
Figura 2. Il trasportatore del glutammato svuota la sinapsi dal neurotrasmettitore, poiché ne permette la ricaptazione nel neurone presinaptico. In questa immagine, la sinapsi è rappresentata come un serbatoio in cui convergono sia il glutammato prodotto dal neurone presinaptico, che eventuali autoanticorpi agonisti del glutammato; il tarsportatore del glutammato permette di svuotare il serbatoio, come uno scarico. Il ceftriaxone è un potente stimolante del trasportatore del glutammato GLT1, e in quanto tale favorisce lo svuotamento del serbatoio. Disegno di Paolo Maccallini.

Nella Lyme potrebbero verificarsi in qualche misura entrambi questi meccanismi, e questo giustificherebbe la risposta temporanea a una terapia antibiotica con il ceftriaxone o la penicillina. In definitiva l’effetto del ceftriaxone nella Lyme cronica non sarebbe curativo, ma sintomatico (Donta, 2012). Questa è solo una possibile spiegazione dell’effetto spesso transitorio del ceftriaxone, alternativa a quella altrettanto valida della recrudescenza della infezione dopo la sospensione della terapia antibiotica.

Altre sostanze per aumentare il trasporto del glutammato

Una recente rassegna di sostanze in grado di attivare il trasporto del glutammato si trova in questa tabella e in quest’altra, entrambe prese dalla fonte (Fontana AC, 2015). Si noti, affianco alla presenza del ceftriaxone, quella della minociclina e della istamina. In questo studio non appare tuttavia citata un’altra sostanza in precedenza ritenuta in grado di aumentare il tasporto del glutammato, la citicolina (Hurtado, O et al. 2005). La citicolina ha un basso livello di tossicità, ed è facilmente reperibile sia come integratore orale, che come sostanza ad uso intramuscolare o endovenoso. Un’altra sostanza potenzialmente utile a rimuovere il glutammato dal cervello è il piroglutammato (Hawkins RA et al. 2006), disponibile come integratore nella forma di arginina piroglutammato.

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