Metalli e malattie

Di Paolo Maccallini

1. Metalli tossici nella encefalomielite mialgica e in altre patologie

Effetti negativi sulla salute umana sono stati ben documentati per sostanze prive di un ruolo nel nostro metabolismo, come arsenico (As, 33), cadmio (Cd, 48), mercurio (Hg, 80), piombo (Pb, 82) e alluminio (Al, 13). Una modesta ma cronica esposizione all’arsenico è stata associata -tra le altre patologie- al rischio di sviluppare diabete di tipo II (Navas-Acien, et al., 2008). Il cadmio presenta un effetto simile agli estrogeni (Johnson, et al., 2003), è stato associato a danno renale (Suwazono, et al., 2000) e cancro (Huff, et al., 2007). Recentemente è stato suggerito un ruolo eziologico di questo metallo per la encefalomielite mialgica (Pacini, et al., 2012). Esposizione al mercurio è stata associata a declino cognitivo (Ngim, et al., 1992 ), problemi immunitari (Shenker, et al., 1998) ed encefalomielite mialgica  (Stejskal VD1, et al., 1999). Anche l’avvelenamento da piombo è stato associato a una patologia simile alla encefalomielite mialgica (Mesch, et al., 1996 ). L’alluminio induce neurodegenerazione nel modello animale (Wu, et al., 2012 ) e presenta svariati effetti negativi sul sistema immunitario (Zhu, et al., 2013). Negli esseri umani l’alluminio è stato associato alla malattia di Alzheimer (Tomljenovic, 2011). Caratteristiche immunitarie e sintomatologiche simili a quelle della encefalomielite mialgica sono state descritte in un paziente ammalatosi dopo l’esposizione a solventi, vernici e colle (Racciatti, et al., 2001). Poiché le vernici sono ottenute a volte con composti di metalli tossici, è possibile che anche questo caso possa essere ricondotto a un accumulo di tali sostanze. L’esclusione di una intossicazione da mercurio, piombo e altri metalli pesanti è raccomandata, da noti specialisti, nel percorso di diagnosi differenziale propedeutico alla diagnosi di encefalomielite mialgica (Friedberg, et al., 2014). Il possibile ruolo eziologico di mercurio, piombo e altri metalli in alcuni casi di encefalomielite mialgica è discusso in una recente pubblicazione dell’agenzia nazionale per i servizi sanitari regionali (Rusticali, et al., 2014). Il neurologo D. Dolcetta (Istituto Malattie Rare “M. Baschirotto”) approva la rimozione delle otturazioni in amalgama (contenenti mercurio) nei casi (ritenuti comunque rarissimi) in cui una condizione di “intossicazione da metalli sia stata definita senza ombra di dubbio mediante analisi delle urine dopo infusione di chelante (solitamente EDTA, un noto anticoagulante)…” (Dolcetta). Recentemente l’interesse per il ruolo dei metalli nella genesi della encefalomielite mialgica è stato riacceso dagli studi di R. Naviaux sulla risposta di pericolo delle cellule (cell danger response, CDR) la quale sembra indotta, fra gli altri fattori scatenanti, anche dalla presenza di elementi tossici come Pb, Hg, As, Al, Cd e altri (Naviaux, 2014). Ebbene il CDR è attualmente studiato come possibile meccanismo alla base della encefalomielite mialgica presso l’Università di Stanford (dati ancora non pubblicati).

2. Test da carico

 A seguito di una esposizione acuta, i metalli tossici si spostano velocemente dal sangue a diversi tessuti, come il sistema nervoso centrale, dove tendono ad accumularsi (Fulgenzi, et al., 2014). Per questo motivo non è possibile rilevare livelli insolitamente alti di queste sostanze nel sangue, nel caso di esposizioni che non siano nella fase acuta (Rosin, 2009). Una possibile soluzione per il problema della valutazione del carico di metalli tossici da esposizione remota nel tempo, può essere offerta dall’uso di sostanze che leghino questi metalli (sostanze ‘chelanti’) e le riversino nel flusso sanguigno, e quindi nelle urine (Fulgenzi, et al., 2014). Per ‘test da carico delle urine’ si intende una procedura che consiste nella somministrazione di un agente chelante a un soggetto, prima della raccolta delle sue urine e del loro esame per la presenza di metalli. I risultati ottenuti vengono poi confrontati con valori variamente misurati nella popolazione generale e/o con i livelli dello stesso soggetto, prima della somministrazione del chelante (detta ‘provocazione’) (Ruha, 2013). Le sostanze usate per la provocazione sono diverse, e includono l’acido dimercaptosuccinico (DMSA) (Archbold, et al., 2004), il dimercaptopropanesulfonate (DMPS) (Aposhian, et al., 1992) e l’acido ethylenediaminetetraacetico (EDTA) (Fulgenzi, et al., 2014). Le vie di somministrazione adottate per queste sostanze sono diverse, e includono la via rettale, quella orale, quella intramuscolare e la via parenterale. Per il DMPS è stata proposta anche la somministrazione transdermica, per mezzo di un cerotto applicato sulla cute. Questa procedura tuttavia sembra essere inefficace, poiché non porta a livelli sierici significativi del farmaco, e non produce alcun aumento della escrezione di mercurio attraverso le urine (Cohen, et al., 2013).

3. Storia del test da carico

Negli anni ’60 il test da carico con deferoxamine fu introdotto per la diagnosi di malattie da accumulo di ferro (Fielding, 1965). I pazienti venivano sottoposti a una iniezione intramuscolare di deferoxamine; se l’urina assumeva un colore rosato entro 4-6 ore, allora si considerava il soggetto affetto da un accumulo di ferro, e lo si sottoponeva ai trattamenti del caso (Ruha, 2013). In seguito ci si rese conto che questa procedura non permetteva di distinguere pazienti con accumulo tossico da quelli sani, e fu abbandonata (Proudfoot, 1995). Negli stessi anni ’60 fu sviluppato un test da carico con EDTA, per la diagnosi di intossicazione da piombo nei bambini. Di particolare interesse si dimostrò uno studio del 1962, in cui la procedura del test da carico era la seguente: 3 dosi di EDTA venivano somministrate per via intra-muscolare a distanza di 8 ore una dall’altra, quindi si procedeva alla raccolta dell’urina per 24 ore. Questo studio verificò che i bambini con sospetto di avvelenamento da piombo e quelli con un conclamato avvelenamento da piombo, avevano effettivamente livelli di Pb di gran lunga superiori rispetto a quelli del controllo sano. Altro risultato di interesse di questa ricerca, fu la constatazione che anche  i bambini asintomatici mostravano un aumento di piombo nelle urine, a seguito del test da carico (Whitaker, et al., 1962). Nel 1990 il DMSA fu approvato dalla US Food and Drug Administration per il trattamento dell’avvelenamento da piombo, ma questa sostanza è in grado di chelare anche il mercurio. Il DMPS è anch’esso un chelante del mercurio, ed è ampiamente usato in Russia dagli anni ’50. Il suo uso è stato approvato in Europa dagli anni ’70, ma non dalla FDA. Entrambe queste sostanze sono state usate come chelanti in diversi esperimenti volti alla determinazione dei livelli dei vari metalli tossici nelle urine di persone sane, dopo provocazione (Ruha, 2013).

riferimenti metalli.png

Tabella 1. Livelli urinari di alluminio (Al), cadmio (Cd), piombo (Pb) in gruppi eterogenei di persone, tra cui controlli sani. I livelli si riferiscono sia al caso di in cui sia stata effettuata una provocazione con un agente chelante (DMSA, DMPS o EDTA), che al caso in cui tale procedura non sia stata effettuata. [1] Dati CDC sulla popolazione sana sopra i venti anni, aggiornati al 2011-2012 (CDC, 2015). [2] Durata della raccolta non specificata. In caso di DMSA il dosaggio è di 0.5g per bocca (Blaurock-Busch, et al., 2014). [3] DMSA 30mg/kg, orale (Crinnion, 2009). [4] Esame effettuato su persone sane (18-29 anni) dopo somministrazione di 300mg di DMPS (per bocca) (Aposhian, et al., 1992). [5] Provocazione con 30mg/kg di DMSA orale. Raccolta di 6 ore, dopo due ore dal chelante (Archbold, et al., 2004). [6] Provocazione con 30mg/kg di DMSA orale. Raccolta di 12 ore prima e di 12 ore dopo chelazione (Ruha, et al., 2009). [7] Due grammi di EDTA in vena, raccolta di 12 ore (Fulgenzi, et al., 2014).

4. Livelli dei metalli nelle urine di persone sane

Un ottimo riferimento per i dati sui livelli di metalli tossici nelle urine di persone sane è costituito dal Report on Human Exposure to Environmental Chemicals (RHEEC), pubblicato periodicamente dai CDC americani (CDC, 2015). L’edizione più recente di questa impressionante raccolta di dati statistici è la quarta, pubblicata nel 2009. Tale edizione è stata poi aggiornata nel febbraio 2015. In particolare, per la tabella qui riportata, ho utilizzato i dati relativi alla popolazione sopra i 20 anni, aggiornati al 2011-2012, e riportati sia come microgrammi su litro (μg/l), che come microgrammi su grammo di creatinina (μg/g). Tutte queste misure si riferiscono a pazienti sani, non sottoposti a provocazione con agenti chelanti. La loro utilità quali termini di paragone nel caso di esposizioni remote nel tempo o croniche è – per quanto detto – bassa, mentre sono di enorme ausilio nella diagnostica di esposizioni acute. Nasce allora l’esigenza di valutare il livello dei metalli tossici nelle persone sane a seguito di chelazione. A questa domanda hanno risposto diversi studi, con procedure diverse. Lo studio già citato del 1962 indagò l’uso dell’EDTA come agente di provocazione nel test del Pb nelle urine (tre somministrazioni IM di EDTA in 24 ore, seguite da una raccolta di urine delle 24 ore). I soggetti analizzati erano bambini sani, bambini con sospetta intossicazione e un gruppo di bambini con avvelenamento conclamato da Pb (Whitaker, et al., 1962). Nel 1992 furono raccolti dati sull’uso del DMPS nel test da carico delle urine per Hg, secondo il seguente protocollo: le urine venivano raccolte per 11 ore prima della somministrazione orale di 300mg di DMPS, in seguito si eseguiva una raccolta delle urine di 9 ore. I pazienti furono divisi in due gruppi, uno costituito da portatori di amalgame dentarie, l’altro da soggetti senza amalgame. In questo studio le unità di misura usate non sono molto utili ai nostri fini, ovvero i microgrammi di mercurio presenti nell’urina prodotta in un’ora (μg/h). I dati sono riportati in Tabella 1, dove si può rilevare che anche le persone senza amalgame presentano un incremento medio di 10 volte, nel mercurio escreto; mentre nei soggetti con amalgame l’incremento è di 19 volte. L’aumento di escrezione dopo chelazione oscillava -in generale- da 12 a 70 volte. Il picco nella escrezione si ha nelle prime 4 ore dopo la somministrazione di DMPS. L’esperimento è stato condotto su persone sane, dai 18 ai 29 anni (Aposhian, et al., 1992). In uno studio del 2004 fu utilizzata una provocazione con DMSA orale per Hg, 30 mg per kg di peso. Dopo due ore dall’assunzione del chelante, fu effettuata una raccolta di sei ore. Il valore medio di mercurio nelle urine fu 14μg/l. Un confronto fra la concentrazione prima e dopo la chelazione dimostrò un aumento medio di 7 volte (Archbold, et al., 2004). In uno studio dl 2009 si è analizzato l’impatto del pesce nella dieta, sulla quantità di mercurio nelle urine, prima e dopo chelazione con DMSA. Procedura: si sono raccolte le urine per 12 ore, si è somministrato DMSA orale, 30mg /kg; quindi s sono raccolte le urine per 12 ore. I partecipanti sono stati divisi in tre gruppi, a seconda del consumo di pesce (nulla, medio, molto). Coloro che consumano più prodotti ittici hanno presentato più mercurio nelle urine prima della chelazione. Dopo la provocazione, il divario fra i gruppi è risultato ulteriormente amplificato (Ruha, et al., 2009). Uno studio del 2014 sul livello di alluminio nelle urine, ha utilizzato la procedura seguente: una infusione di EDTA (2g in 500ml di soluzione fisiologica) della durata di due ore viene seguita dalla raccolta delle urine per un periodo di 12 ore. I partecipanti vengono divisi in tre gruppi, un controllo sano, un gruppo con sclerosi multipla, e un gruppo con malattie degenerative del cervello (Alzheimer, Parkinson e sclerosi laterale amiotrofica). I risultati hanno evidenziato un valore medio di 80 μg su grammo di creatinina di alluminio nel primo gruppo, 104 e 120 negli altri due gruppi, rispettivamente (Fulgenzi, et al., 2014). Un laboratorio privato ha fornito nel 2014 una vasta collezione di dati sui livelli di metalli tossici prima e dopo la somministrazione dei vari chelanti (DMSA, DMPS, EDTA) in una discreta popolazione, che si è rivolta al medico per problemi di salute non precisati (Blaurock-Busch, et al., 2014). Ulteriori dati sono stati estrapolati da un dettagliato resoconto su un gruppo eterogeneo di 8 pazienti (Crinnion, 2009). Tutti i dati citati in questo paragrafo sono sintetizzati nella Tabella 1.

5. Stima del contenuto di Hg nelle urine di persone sane, dopo chelazione

È stata proposta una stima della escrezione di mercurio attraverso le urine, a seguito della assunzione di DMSA (Cutler, 1999). Questo modello sostiene che, se indico con E l’eliminazione di mercurio nelle urine prima dell’assunzione di DMSA, e con E_DMSA quella misurabile a seguito della provocazione, allora si ha

formula metallidove d  indica la quantità di DMSA assunta in 24 ore, prima della raccolta delle urine. Utilizzando questa equazione e i dati riportati nella quarta edizione del Report on Human Exposure to Environmental Chemicals aggiornata a febbraio 2015 (CDC, 2015) è possibile stimare la distribuzione della quantità di mercurio nelle urine delle persone sane, a seguito di assunzione di DMSA. Se fissiamo la dose di DMSA a 30g/kg e assumiamo un peso medio di 70 kg, allora si può costruire la Tabella 2.  Se si confrontano le previsioni così ricavate con i dati sperimentali del già citato studio Ruha 2009 (Ruha, et al., 2009), si riscontra che la equazione più sopra fornisce una stima per eccesso nel caso del gruppo con minore livello di mercurio nelle urine (coloro che non consumano pesce) e per difetto, nel caso degli altri due gruppi.

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Tabella 2. Stima della concentrazione di Hg nelle urine di persone sane, a seguito di provocazione con 2,1 g di DMSA.

6. Considerazioni pratiche per il test da carico

Supponiamo di voler valutare la possibilità di essere soggetti ad accumulo di metalli tossici nei tessuti. Ebbene, molti medici ‘alternativi’ propongono una vasta gamma di esami più o meno costosi, che prevedono spesso la spedizione di un campione (urine, sangue, capelli) all’estero. Una possibilità tuttavia è quella di eseguire un normale test delle urine, presso il più vicino centro prelievi. Se il medico specialista o di famiglia lo ritenesse opportuno, questo esame si può effettuare anche attraverso il Sistema Sanitario Nazionale, con pagamento di ticket, presso qualunque ospedale. In particolare si devono richiedere le seguenti prestazioni: piombo, mercurio, cadmio e alluminio e creatinina urinari. L’esigenza della creatinina urinaria è dettata dalla necessità di ricondurre tutte le misurazioni (a prescindere dalla unità di misura adottata dal laboratorio) a quella di riferimento, ovvero microgrammi di metallo su grammo di creatinina. Questo test può essere effettuato prima e dopo l’assunzione di un chelante, oppure esclusivamente dopo l’assunzione. È bene adottare sempre la stessa procedura, per avere dati confrontabili tra loro, nelle misurazioni successive. Una possibilità è quella di assumere come agente chelante il DMSA (30mg per kg di peso corporeo), meglio se distribuiti nel corso delle 24 ore. Quindi si può procedere alla raccolta delle urine per le successive 6 ore. Di questo campione si preleva poi un volume pari al normale campione per l’analisi delle urine.

riferimenti metalli smart

Tabella 3. Valori di riferimento per il test da carico con DMSA, relativi a Pb, Hg, Cd e Al.

Come termini di confronto dei valori così ottenuti si possono ad esempio utilizzare quelli che propongo nella Tabella 3, dedotti dalla Tabella 1 e da considerare con tutte le limitazioni del caso. Come esempio pratico, si supponga che il risultato della creatinina urinaria sia 0.2 g/l e il valore del Cd sia invece 3.2 μg/l, allora possiamo ricondurci alla unità di misura di riferimento con il semplice calcolo seguente:

formula metalli 2

In questo caso specifico, il valore ottenuto potrebbe forse suggerire di consultare il proprio medico, per ulteriori accertamenti.

7. Considerazioni per la rimozione dei metalli

Nel caso in cui si dovesse sospettare la presenza di un carico eccessivo di metalli indesiderati nei tessuti, ad esempio a seguito dei risultati del test da carico, potrebbe avere senso individuare una strategia di rimozione degli stessi, sia a scopo preventivo, che a fine curativo. Tra le varie possibilità, forse la più sicura ed efficace è quella descritta nel libro di un ingegnere chimico di Princeton (Cutler, 1999), la quale si basa sul principio che mantenere costante il livello ematico di chelante garantisce una minima ridistribuzione dei metalli nei tessuti e una massima escrezione. Il protocollo è stato determinato sulla base del principio enunciato, e della emivita dei due chelanti utilizzati, il DMSA (approvato dalla FDA per l’avvelenamento da piombo) e l’acido alfa lipoico (ALA), una sostanza naturalmente presente nel nostro corpo. Lo schema terapeutico (vedi Tabella 4) si basa sulla ripetizione di cicli di chelazione (detti ‘round’ dall’Autore) per diversi mesi. Un suggerimento utile è quello di utilizzare questi stessi round per periodici test da carico.

protocollo cutler

Tabella 4. Protocollo per la rimozione di metalli tossici (Cutler, 1999).

Un consiglio personale è quello di partire con dosaggi più bassi rispetto a quelli indicati dall’Autore, anche con soli 6 o 12 mg di DMSA, per poi salire nei round successivi. Al fine di evitare di doversi svegliare la notte per assumere una delle dosi, si può considerare di sostituire l’ultima assunzione serale con l’assunzione di una dose opportuna di ALA nella formulazione a rilascio ritardato (disponibile in qualunque farmacia o parafarmacia). Se ad esempio si stanno assumendo 12 mg di DMSA più 12 di ALA, si possono assumere 12 mg di DMSA più 25 di ALA a rilascio prolungato, nella ultima somministrazione serale.

8. Il caso di un paziente

Nella tabella seguente sono riportati i valori di Pb, Hg e Cd urinario ottenuti in due misurazioni distanziate di 15 mesi. Entrambe le misurazioni sono state effettuate raccogliendo un campione di urine alla fine di tre giornate di chelazione effettuata secondo il seguente schema terapeutico: 12,5 mg DMSA + 12,5 mg ALA ogni 4 ore. Tra la prima e la seconda misurazione è stato eseguito un round di chelazione di tre giorni ogni undici giorni, secondo la medesima posologia. Si può notare la riduzione marcata di Cd, e molto meno significativa di Pb e di Hg. Il valore del Pb resta comunque elevato rispetto ai riferimenti proposti.

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Tabella 5. Valori di due test da carico in un paziente sintomatico che si è sottoposto a chelazione con DMSA e ALA.

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