La pantera di Rilke

La pantera di Rilke

Nel post sullo studio di Robert Naviuax, un lettore ha commentato: “E’ una malattia veramente frustante o, in termini più positivi, molto interessante che si pone tra some e psiche in un modo inusuale.

Riporto nel seguito la mia risposta (con qualche modifica), in cui ho sfiorato dei punti su cui ho riflettuto a lungo in questi anni e che potrebbero di certo essere ulteriormente approfonditi.

“Secondo me la psiche è coinvolta principalmente in due modi, in questa malattia.

  1. In primo luogo abbiamo una disfunzione sistemica che interessa ciascun organo, e quindi anche il cervello. Non sappiamo ancora di cosa si tratti, lo studio Naviaux suggerisce che si tratti di un metabolismo ridotto, una sorta di patologia mitocondriale; altri gruppi parlano di una vascolarizzazione difettosa, altri ancora invocano anticorpi contro antigeni neuronali. In ogni caso il cervello è colpito dalla malattia, e il suo funzionamento è alterato. Non è una malattia primaria del cervello, cioè la disfunzione del sistema nervoso centrale non nasce lì; ciò non toglie che l’encefalo e il sistema nervoso sia colpito, sia nelle sue funzioni inferiori, che in quelle superiori. E questo è documentato anche da numerosi di studi di brain imaging (ipoperfusione, ipovolume della materia bianca etc) e di studi funzionali (deficit di memoria, di concentrazione, rallentamento dei processi intellettivi etc). Ma la malattia non nasce nel cervello e colpisce il cervello come i muscoli scheletrici, il cuore, la circolazione etc.
  2. Ma la psiche è anche colpita in un altro modo. Dopo anni o decenni di malattia chi non sarebbe scoraggiato? Quando si perdono a vent’anni le proprie capacità fisiche e mentali, il proprio ruolo sociale, l’indipendenza, il futuro, e si viene ridicolizzati dal contesto amicale e famigliare, è possibile che la forza interiore venga meno, che ci si scoraggi. Ovviamente ciascuno reagisce in modo diverso alla disabilità. Ma la reazione fisiologica a questo tipo di disabilità secondo me è quella di una depressione reattiva, almeno in alcuni periodi.

Più precisamente, io credo ci siano delle fasi psicologiche nella reazione a questa patologia: in un primo momento si è terrorizzati da quello che sta succedendo alla propria mente e al proprio corpo, in seguito si comincia ad organizzare il contrattacco, cercando aiuto medico e studiando la patologia. Quando si vede che decine e centinania di tentativi medici non sortiscono effetto, e che il contesto sociale non riconosce la disabilità, si può scivolare nella depressione. E’ la depressione della pantera di Rainer Maria Rilke, la fiera che scopre di essere in una gabbia che nessuno aprirà mai. In seguito queste fasi si alterneranno, riproponendosi a cicli. In altri periodi poi si è talmente sopraffatti dalla malattia che la vita psichica è inconsistente.”

Nella risposta ho citato una poesia, ‘La pantera’ di Rainer Maria Rilke (1865-1927) che vi invito a leggere nella versione dal tedesco di Gina Sfera, tratta da questa pagina.

La pantera
Nel Jardin des plantes, Parigi

Il suo sguardo, per lo scorrere continuo delle sbarre,
è diventato così stanco, che non trattiene più nulla.
E’ come se ci fossero mille sbarre intorno a lui,
e dietro le mille sbarre nessun mondo.

L’incedere morbido dei passi flessuosi e forti,
nel girare in cerchi sempre più piccoli,
è come la danza di una forza intorno a un centro
in cui si erge, stordito, un gran volere.

Soltanto a tratti si alza, muto, il velo delle pupille.
Allora un’ immagine vi entra, si muove
Attraverso le membra silenziose e tese
E va a spegnersi nel cuore.

Toccante è questa interpretazione di una versione inglese della poesia, offerta da Robin Williams all’interno del film Awakenings (1990), una pellicola tratta dalla storia vera del tentativo farmacologico con L-Dopa che il dr. Oliver Sacks portò avanti dal 1969 sui pazienti colpiti da una tragica malattia post-infettiva, l’encefalite letargica. La EL è una condizione in cui i gangli della base vengono severamente danneggiati da un episodio infettivo da streptococcho o da enterovirus; oppure dalla insorgenza di autoanticorpi contro quella regione della base del cervello (Vilensky JA, Encephalitis lethargica, 2011, Oxford university press).

Lo studio Naviaux

Lo studio Naviaux

Ipometabolismo

E’ stato pubblicato con due giorni di anticipo lo studio di R Naviaux della University of San Diego. L’analisi di 612 metaboliti nel sangue di 40 pazienti e di altrettanti controlli sani permette di ricondurre la CFS a una risposta ipometabolica a persistenti segnali di minaccia ambientale. Questo ipometabolismo assomiglierebbe da vicino al ‘dauer’ (dal tedesco durata), uno schema metabolico (già noto) che i nematodi possono innescare durante periodi di avverse condizioni ambientali.

Un test per la CFS

Con soli 8 di questi metaboliti è possibili identificare in modo accurato i pazienti maschi di CFS, mentre ne sono necessari 13 per i pazienti di sesso femminile. Questo configurerebbe la possibilità di un test diagnostico relativamente economico. Il test avrebbe una accuratezza del 94% per gli uomini, e del 96% per le donne. L’accuratezza è stata misurata come area under the ROC curve (AUC), una funzione statistica che indica la probabilità che, presi a caso un individuo con la patologia e uno senza, il primo venga classificato dal test come positivo, e il secondo come negativo.

Ipometabolismo e infezioni intracellulari

L’alterazione più consistente rilevata nei pazienti è una diminuzione del livello di sfingolipidi e glicosfingolipidi (dei costituenti della parete cellulare) la quale renderebbe conto del 55% della alterazione metabolica riscontrata nei maschi, e del 44% di quella presente nelle donne (vedi figura). Questa riduzione NON è compatibile con una infezione acuta e viene verosimilmente ricondotta dagli autori a una forma di difesa contro “infezioni virali e infezioni batteriche intracellulari persistenti”. Nel materiale supplementare dello studio si legge in particolare che l’inibizione della sintesi di regioni delle pareti cellulari ricche in sfingolipidi potrebbe essere un meccanismo di difesa contro l’invasione intracellulare da parte di batteri come Coxiella burnetii e Borrelia burgdorferi.

anti-cardiolipin
Nel diagramma di Venn (in basso a sinistra) le anomalie metaboliche comuni a maschi e femmine con CFS, e quelle particolari dei due sessi. L’anomalia più significativa, che sembra caratterizzare meglio la patologia, è quella della riduzione nel sangue periferico degli sfingolipidi. Questa riduzione è ricondotta daglia autori a infezioni virali e/o batteriche intracellulari persistenti. L’immagine è riprodotta dallo studio di Naviaux e colleghi (link a fondo pagina).

Malattia mitocondriale

Partendo dalle anormalità metaboliche riscontrate, gli Autori risalgono a una deficienza di NADPH, una molecola implicata nella funzione dei mitocondri. Tuttavia fanno notare che il NADPH non è “né il problema nè la soluzione”, ma  un enzima e cofattore che può funzionare solo se in concerto con centinaia di altre molecole. In particolare fanno notare che non si può pensare semplicemente di assumere un integratore di NADPH per aumentare il metabolismo nella CFS.

Gli eventi scatenanti

Una analisi sommaria dei possibili eventi che hanno indotto in questi 40 pazienti l’innesco della patologia, ha permesso agli Autori di classificare gli eventi scatenanti in 5 gruppi:

  1. infezioni virali, batteriche, funginee, e parassitarie;
  2. esposizione a sostanze tossiche;
  3. traumi fisici;
  4. traumi psicologici.

I gruppi più consistenti sono il primo e il secondo. Tuttavia non è possibile risalire a una specie patogena o a una sostanza chimica che con maggiore frequenza possa scatenare la malattia. Da questo gli Autori concludono che cause diverse possono produrre la medesima risposta ipometabolica, e che quest’ultima è il denominatore comune della CFS.

La terapia

Mentre un ridotto numero di metaboliti è sufficiente a configurare un test e la base metabolica comune della patologia, l’analisi di ulteriori metaboliti sarebbe necessaria invece per impostare la terapia ad hoc per ciascun soggetto, basata sulle anomalie particolari di ogni paziente. Dunque la terapia si dovrebbe basare su un trattamento comune a tutti i pazienti, associato a un trattamento personalizzato. Comunque Naviaux e colleghi suggeriscono che teoricamente un ripristino del metabolismo può essere ottenuto aumentando la disponibilità di folato, B12, glicina, e serina; e intervenendo sul metabolismo della B6. Questo dovrebbe indurre una maggiore sintesi di NADPH con conseguente ripristino di un metabolismo normale.

PNAS

La rivista su cui è stato pubblicato lo studio è importante, si tratta di Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), ha un impact factor di 9 e rotti ed è considerata l’organo ufficiale dell’United States National Academy of Sciences. Questo significa che il presente lavoro è stato ritenuto significativo sia nel tipo di dati riportati che nella loro interpretazione.

Ipometabolismo e malattia di Lyme

Naviaux e colleghi riconducono la riduzione di sfingolipidi (la principale alterazione metabolica riscontrata) a infezioni intracellulari persistenti, virali o batteriche. In pratica questo ipometabolismo è un ‘pezzo’ della risposta immunitaria a infezioni intracellulari, qualunque esse siano. E’ un modo per ‘alzare il ponte elevatoio’ e prepararsi all’assedio. Questo tipo di risposta immunitaria dunque può ben essere presente in alcuni casi di malattia di Lyme, infezione nota per essere sia persistente (sopravvive anche agli antibiotici normalmente usati) che intracellulare (studi in vitro). Come già notato sopra, nel materiale supplementare dello studio si legge in particolare che l’inibizione di regioni delle pareti cellulari ricche in sfingolipidi potrebbe essere un meccanismo di difesa contro l’invasione intracellulare da parte di batteri come Coxiella burnetii e Borrelia burgdorferi. Questo fornisce finalmente una spiegazione plausibile alla osservazione comune che i pazienti esposti a B. burgdorferi si dividono in due insemi senza intersezione:

  1. coloro che riportano danni hanno in genere una infezione con manifestazioni più vistose, una fase acuta devastante che si lascia dietro lesioni ad alcuni organi, e non sviluppano CFS;
  2. coloro che scivolano nella CFS non avranno mai danni agli organi.

Credo ora che il primo gruppo non abbia la possibilità di utilizzare l’ipometabolismo come difesa contro la invasione intracellulare della spirocheta. Ovvero non riesce a ridurre le zattere lipidiche delle pareti cellulari. Nel secondo caso invece si ha ipometabolismo con riduzione degli sfingolipidi, e questo previene la diffusione intracellulare della infezione, quindi l’apoptosi e in ultima analisi il danno agli organi. Il prezzo da pagare per preservare i tessuti è però la sospensione della vita fisica e intellettiva, sospensione che chiamiamo comunemente CFS.

Punto debole dello studio

Forse una criticità dello studio è la mancanza di un gruppo di controllo con altre malattie. Lo studio dimostra in effetti che nei pazienti CFS è presente un ipometabolismo, ovvero che questi soggetti sono effettivamente malati. Questo naturalmente va a vantaggio del riconoscimento della patologia. Tuttavia non ci dice se questa alterazione ha davvero a che fare con i sintomi della CFS, o piuttosto non è un risocntro comune in tutti coloro che hanno malattie croniche. In questo senso sicuramente sono necessari ulteriori studi, includendo controlli costituiti da individui con patologie come la sclerosi multipla, il diabete etc.

Bibliografia

L’articolo di Naviaux su PNAS si trova qui.

Maggiori dettagli su Naviaux e il suo lavoro si trovano in questo post e in questo.

Ampligen approvato in Argentina per la ME/CFS

Ampligen approvato in Argentina per la ME/CFS

La notizia

Il 23 agosto il farmaco rintatolimod (nome commerciale Ampligen) è stato approvato in Argentina come trattamento per la ME/CFS. La Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica (ANMAT), cioè l’equivalente argentina della Food and Drug Administration (FDA), ha consentito l’utilizzo dell’Ampligen per il trattamento delle forme severe di ME/CFS. Il farmaco è prodotto da Hemispherx Biopharma, e sarà distribuito in Argentina da GP Pharm, suo partner commerciale in america latina. I dettagli della notizia sono sul sito della Hemispherix (qui). L’Ampligen detiene ora il primato di essere il primo farmaco approvato per la ME/CFS.

presentazione antigene
Figura 1. La cellula che presenta l’antigene (APC) lo ha precedentemente fagocititato, elaborato, e disposto sul proprio MHC II, che si trova sulla superficie. La cellule T helper con un TCR compatibile con l’antigene, si lega momentaneamente al complesso antigene-MHC II attraverso il suo TCR, e viene attivata da questo legame. Disegno di Paolo Maccallini.

Presentazione degli antigeni

Per capire cosa sia l’Ampligen e come funziona è necessaria una breve introduzione alla presentazione degli antigeni (vedi figura 1). Durante un processo infettivo alcune cellule del sistema immunitario innato si occupano di raccogliere frammenti del patogeno e di ‘presentarli’ alle cellule T helper (le T CD4+) le quali potranno così innescare la risposta immunitaria specializzata delle cellule B, con sintesi di anticorpi specifici. Le cellule che presentano gli antigeni (APC) sono principalmente (ma non solo) le cellule dendritiche. L’antigene è presentato alle T helper attraverso delle molecole di superficie delle APC, dette MHC II; l’antigene a sua volta è riconosciuto dalle cellule T helper attaverso dei recettori detti TCR (T cell receptor). Nel nostro corpo circolano in ogni istante 300 miliardi di cellule T e tra queste è sempre presente qualche cellula il cui TCR è compatibile con l’antigene del patogeno. Quando queste sono attivate dalla APC che presenta quell’antigene, le T helper si clonano (producendo anche 10 mila copie!) e innescano la risposta immunitaria specializzata. Un meccanismo analogo coinvolge le cellule T citotossiche che si occupano di attaccare direttamente le cellule infette da virus (Misiferi A e Jirillo E, Immunologia, SES).

Attivazione delle cellule dendritiche, il TLR3

Affinché una cellula dendritica venga attivata, ha bisogno di uno stimolo. L’attivazione delle cellule dendritiche può essere indotta da segnali prodotti da altri leucociti: ad esempio, la citochina TNF-alpha, sintetizzata da neutrofili e macrofagi, induce l’attivazione delle cellule dendritiche. Altri meccanismi di attivazione sono quelli subordinati ai Toll Like Receptor (TLR), recettori in grado di riconoscere schemi molecolari di particolari classi di agenti infettivi. Tra questi, il TLR3 riconosce RNA a doppia elica (dsRNA) di origine virale (Alexopoulou, et al., 2001).

Ampligen

Quanto sopra esposto ci permette finalmente di capire cosa sia l’Ampligen e come funzioni. L’Ampligen è una molecola che assomiglia a un frammento di RNA virale a doppia elica (dsRNA). Come abbiamo imparato, una molecola di questo tipo si lega al TLR3 delle cellule dendritiche, attivandole. L’attivazione delle cellule dendritiche  ha come effetto quello di innescare la risposta immunitaria, sia del ramo innato (macrofagi, altre cellule dendritiche etc) che del ramo adattativo, in particolare delle T helper (che a loro volta stimoleranno la produzione di anticorpi da parte delle cellule B) e delle T citotossiche. In definitiva l’Ampligen è un amplificatore della risposta immunitaria antivirale. In questo senso si può considerare sia un immunostimolante che un antivirale indiretto. Dato il suo funzionamento, è anche classificato come agonista del TLR3. La prima dimostrazione della attività agonistica dell’Ampligen sul TLR3 fu prodotta solo nel 2007 (Gowen, BB et al., 2007).

Ampligen e ME/CFS

In diversi trial, l’Ampligen ha dimostrato di essere efficace nel 30-40% dei pazienti con ME/CFS. Il farmaco viene somministrato in vena, due volte a settimana. La sospensione della terapia causa una ricaduta. Effetti collaterali possono essere presenti all’inizio del trattamento e consistono in un aggravamento dei sintomi simil-influenzali, compatibili con l’attività immunostimolante del farmaco. Bisogna dire però che la specificità dell’Ampligen per il TLR3 rende questa molecola meno pericolosa di altri dsDNA oggi disponibili, i quali invece esercitano una attivazione indiscriminata dei TLR (Mitchell WM, 2016).

Chi risponde all’Ampligen?

Poiché solo un terzo tei pazienti ME/CFS risponde al trattamento con Ampligen, è leggittimo chiedersi se è possibile identificare a priori un sottogruppo con maggiori possibilità di trarre beneficio dal farmaco. Purtroppo al momento non sembra possibile dare una risposta, e ulteriori studi sono necessari (Mitchell WM, 2016). Ciò detto, sono state tuttavia presentate delle ipotesi e dei parametri biologici che correlano con la risposta al farmaco.

Rnase-L. In seguito a un attacco virale, le cellule del nostro corpo sintetizzano INF-alpha, una molecola che innesca la risposta antivirale del sistema immunitario innato, attivando le cellule NK (vedi figura 2) (Sompayrac, How the immune system works, 2012). L’INF-alpha è anche coinvolto nell’attivazione dell’enzima 2-5A sintetasi, il quale a sua volta attiva l’enzima Rnase-L. Quest’ultimo, tra le innumerevoli funzioni, è ritenuto costituire un attore importante della risposta antivirale (Englebienne e De Meirleir, Chronic fatigue syndrome, a biological approach, 2002). Ebbene, nella ME/CFS è stato dimostrata la presenza di una variante a basso peso molecolare di Rnase-L (solo 37kD di peso), diversa da quella presente nel controllo sano (83kD di peso), la quale è stata associata a una disfunzione di questo ramo della risposta antivirale (Suhadolnik et al., 1997). Kenny De Meirleir sarebbe anche stato in grado di dimostrare che questa anomalia viene corretta dalla somministrazione dell’Ampligen nel corso del trial identificato come AMP-509 (Mitchell WM, 2016). La presenza della versione a basso peso molecolare di Rnase-L potrebbe costituire dunque un marcatore utile a identificare coloro che potrebbero beneficiare dall’uso dell’Ampligen. Da notare comunque che la recente revisione della letteratura dell’IOM non fa menzione dell’Rnase-L tra le anomalie del sistema immunitario (IOM, 2015).

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Figura 2. Risposta antivirale del sistema immunitario innato. Disegno di Paolo Maccallini.

Citotossicità delle NK. Una ridotta capacità delle NK di uccidere cellule invase da virus (vedi figura 2) è stata dimostrata in più studi sulla ME/CFS. In particolare, ben 16 studi hanno dimostrato una ridotta citotossicità delle NK quando le cellule K562 siano usate come bersaglio (IOM, 2015). Uno dei primi studi in merito credo sia quello di Caligiuri e colleghi del 1987  (Caligiuri et al., 1987). In seguito si poté chiarire che questa difettosa citotossicità risulta legata a una ridotta concentrazione intracellulare (nelle NK) di perforina (Maher et al., 2005), l’enzima che tanto le NK che le T CD8+ usano per indurre l’apopotosi delle cellule infette. In studi ancora posteriori è stato accertato sorprendentemente che, a fronte di una concentrazione ridotta di perforina, si ha un aumento della espressione di RNA messaggero relativo a questa molecola, sempre nelle NK (Brenu EW, 2011). E’ come se le NK tentassero di aumentare la concentrazione intracellulare di perforina, senza riuscirci. Ebbene, è stato dimostrata in vitro la capacità dell’Ampligen di migliorare il funzionamento delle NK provenienti da pazienti CFS (Strayer et al., 2015). Sfortunatamente non esistono dati in vivo, tuttavia anche la misura della citotossicità delle NK sembra avere il potenziale di identificare un gruppo di pazienti che potrebbero beneficiare del farmaco. Si consideri inoltre che la citotossicità delle NK è ridotta anche in altre patologie, come il lupus eritematoso sistemico e la sindrome di Sjögren (Struyf NG et al. 1990).

CFS come malattia metabolica

Questo 31 agosto sarà pubblicato il primo studio del gruppo di Robert Naviaux sulla CFS. Si tratta della quantificazione di 450 molecole nel sangue periferico di 43 pazienti CFS e di altrettanti controlli sani. Questi dati, opportunamente elaborati, forniscono una istantanea del metabolismo energetico, e non solo, dei pazienti. Sul sito del Gordon Medical Research Center un articoletto annuncia la data della pubblicazione, e comunica che una differenza significativa tra pazienti e controlli sani è stata rilevata, con la prospettiva di un marcatore per la CFS, se i risultati saranno confermati in studi successivi (vedi qui). Si anticipa inoltre che lo studio di conferma verrà effettuato sui pazienti di Paul Cheney, un fisico e medico che si occupa di CFS dal momento in cui si trovò coinvolto, insieme al collega dr Daniel Peterson, nella gestione di una forma epidemica di CFS che nel 1984 colpì la cittadina Incline Village, nella regione del Lago Tahoe (Nevada).

Volendo anticipare quello che potrebbe essere stato trovato nello studio che verrà pubblicato, si può pensare che Naviaux abbia riscontrato nei pazienti una attivazione della risposta di pericolo delle cellule (CDR, cell danger response). In effetti questo è quello che si legge in una pagina dell’Open Medicine Institute, dove ci si riferisce con tutta probabilità proprio alla ricerca che è in procinto di essere pubblicata (si parla infatti di 90 persone sottoposte ai test). Brevemente, il CDR è uno stato di ipoattività dei mitocondri indotto sia da infezioni (batteri, virus, e funghi), che da agenti tossici (come i metalli pesanti). Questa disattivazione dei mitocondri ridurrebbe la proliferazione della infezione e quindi è da considerarsi parte della risposta immunitaria (Naviaux, 2013).

Il CDR è dunque allo stesso tempo una parte (nuova e poco conosciuta) della risposta immunitaria, e una malattia mitocondriale nel momento in cui continui indefinitivamente. Per una introduzione al CDR e ai difetti mitocondriali riscontrati nella CFS si legga questo post.

In questa sede mi piacerebbe fare una osservazione sul CDR, usando come esempio la malattia di Lyme. Nella Lyme coloro che riportano danni macroscopici ai tessuti (danni cardiaci, paresi permanenti, lesioni del SNC, delle articolazioni etc) NON sono quelli che sviluppano la clinica della CFS, e viceversa. I due insiemi hanno intersezione quasi nulla. Coloro che riportano danni hanno in genere una infezione con manifestazioni più vistose, una fase acuta devastante che si lascia dietro lesioni ad alcuni organi. Coloro che scivolano nella CFS hanno manifestazioni meno eclatanti e non avranno mai danni agli organi. Nel primo caso, secondo me, il sistema immunitario ‘sceglie’ di usare le armi pesanti contro una infezione che altrimenti prenderebbe il sopravvento. Nel secondo caso invece si opta per un’altra strategia: si mette l’organismo in uno stato di ibernazione, bloccando così anche il progredire della infezione. Si usano armi indirette, meno lesive dei tessuti. Questa risposta immunitaria alternativa potrebbe essere proprio il CDR. Il prezzo da pagare però per risparmiare i danni tissutali è la sospensione della vita intellettiva e fisica, per anni o decenni.

Il fatto che il CDR rimanga attivo indefinitivamente potrebbe rispecchiare sia la persistenza della infezione (nella Lyme la persistenza è dimostrata nel modello animale) che l’incapacità del CDR di disattivarsi, dopo anni di attivazione. Nel primo caso, disattivare forzatamente il CDR sarebbe pericoloso? Forse sì.

Chi fosse interessato può trovare in questo post un possibile legame tra i mastociti e l’attivazione del CDR. In questo ulteriore post si portano altri dati a favore della suddetta ipotesi. Per una introduzione al CDR e ai difetti mitocondriali riscontrati nella CFS si legga questo post.

Il dr. Afrin, l’attivazione mastocitaria, e le equazioni di Navier-Stokes

Il dr. Afrin, l’attivazione mastocitaria, e le equazioni di Navier-Stokes

Di Paolo Maccallini

Il dr. Lawrence Afrin è un informatico e medico impegnato nel campo della ematologia e dell’oncologia presso la University of Minnesota. La sua principale area di ricerca è attualmente quella delle malattie dei mastociti. Su questo argomento ha recentemente pubblicato un libro divulgativo (che non ho letto) e un esaustivo capitolo per un testo specialistico (che ho letto e trovato molto ben fatto), reperibile gratuitamente on line.

Nel video che si trova a questo link il dr. Afrin introduce in modo semplice, ma con dovizia di particolari, la sindrome da attivazione mastocitaria (MCAS), una patologia (o un insieme di patologie) relativamente nuova e poco conosciuta, definita esplicitamente solo nel 2007. La MCAS -spiega il dr. Afrin- sembra essere un disordine genetico, sotteso da un gruppo di polimorfismi del gene KIT, che porta a una attivazione abnorme di particolari globuli bianchi del sistema immunitario innato, i mastociti. Il gene KIT codifica per una proteina di membrana dei mastociti detta transmembrane tyrosine kinase receptor o anche CD117. Una particoare mutazione di questo gene (identificata con la sigla D816V) era già stata associata in precedenza a un’altra malattia dei mastociti, la mastocitosi, una rara condizione in cui si assiste a una proliferazione eccessiva dei mastociti. La MCAS condivide alcuni aspetti clinici della mastocitosi, ma è nettamente distinta da essa dalla mancanza dell’incremento del numero di mastociti nel midollo osseo.

La MCAS è caratterizzata da una grande varietà di sintomi, tra cui alcuni soggettivi, quali fatica e deficit cognitivi, e altri obiettivabili, come rash cutanei, ulcere, follicoliti, ipotensione, tachicardia, ridotta capacità di rimarginazione delle ferite con sanguinamento copioso; e tanti altri (Afrin, LB in Mast Cells, 2013). I sintomi possono essere cronicamente presenti, oppure alcuni di essi possono essere scatenati o peggiorati da dei fattori eterogenei, come l’attività fisica, particolari alimenti, infezioni, o sollecitazioni psichiche. Questo perché i mastociti sono sensibili a svariati parametri ambientali, da quelli chimici, a quelli meccanici, al contesto immunitario.

E’ stato già suggerito in passato un legame fra la MCAS e la CFS; in particolare è stato proposto che alcuni dei mediatori sintetizzati dai mastociti siano responsabili dei sintomi della CFS. I mediatori coinvolti sarebbero IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alpha e la triptasi (Theoharides, TC et al. 2005). Ed effettivamente i primi quattro sono elevati nel siero dei pazienti CFS con una malattia della durata di meno di tre anni, per poi scendere con l’ulteriore passare del tempo (Hornig, M et al. 2015). Sfortunatamente questi 4 mediatori non sono sintetizzati esclusivamente dai mastociti, ma sono comunemente utilizzati dagli altri leucociti per scambiare messaggi nell’ambito del grande concerto della risposta immunitaria. Per esempio, la IL-6 è sintetizzata anche dalle cellule dendritiche, il TNF-alpha dai macrofagi, dai neutrofili e dalle Th1 etc (Sompayrac 2013). La triptasi è specifica invece dei mastociti, ma non è mai stata studiata nella CFS, fin ora. E’ previsto però il suo studio nella popolazione CFS da parte dell’NIH (vedi la seguente presentazione video, al minuto 46:10). Inoltre la stessa Mady Hornig (Columbia University) ha suggerito che l’istamina (un altro mediatore rilasciato dai mastociti) possa avere un ruolo nella CFS, alterando la pressione e altri parametri circolatori (articolo di Cort Johnson). In effetti una delle molteplici funzioni dell’istamina è la vasodilatazione. Facendo riferimendo a un modello semplificato della grande circolazione, in cui il cuore pompa il sangue in una conduttura a sezione circolare che si sviluppa tra il ventricolo sinistro e l’atrio destro, essendo il sangue approssimato come un fluido newtoniano e incomprimibile, vale l’equazione del flusso di Poiseuille: pouseille

dove p(0) è la pressione all’uscita del ventricolo sinistro, p(L) è la pressione all’ingresso dell’atrio destro, L è la lunghezza del condotto e ‘a’ è il suo raggio. Il flusso di Poiseuille rappresenta una soluzione paricolare delle equazioni che descrivono la meccanica dei fluidi newtoniani, dette equazioni di Navier-Stokes (Maccallini P, Meccanica dei Fluidi, 2007). Considerando che Q è la portata cardiaca ed è pertanto proporzionale -diciamo linearmente- alla frequenza cardiaca, si deduce che:

  1. una dilatazione dei vasi (aumento di ‘a’) determina -a parità di frequenza cardiaca- un calo della pressione sanguigna;
  2. per mantenere la pressione in presenza di una vasodilatazione il cuore può aumentare la sua frequenza.

Questa equazione dunque permette di spiegare in modo semplice come un eccesso di istamina potrebbe essere alla base sia di fenomeni di ipotensione, che di fenomeni di tachicardia, entrambi descritti nella CFS (Stewart, JL et al. 2016), ma anche nella malattia di Lyme (vedi in merito questo post).

Il legame fra mastociti e CFS è reso quanto mai attuale dalla recentissima pubblicazione di un piccolo studio da parte della Griffith University (Australia) in cui si riporta per la prima volta un aumento del numero dei mastociti con fenotipo CD117+CD34+FCepsilonRI- (mastociti immaturi) nel siero dei pazienti CFS, nonché una loro elevata propensione alla presentazione degli antigeni, con aumento della espressione del CD40 e del MHC-II (che dimostra uno stato di attivazione) (Nguyen T et al. 2016). In questo post propongo un ipotetico ruolo eziologico dei mastociti nella post-exertional malaise, basato sulla osservazione sperimentale che i mastociti sono attivati da attività fisiche di tipo particolare. In questo ulteriore post propongo invece l’ipotesi che l’insolita frequenza degli anticorpi anti-cardiolipina di sierotipo IgM nella CFS e nella neuroborreliosi, sia legata all’attivazione mastocitaria.

mastociti.jpg
Attivazione dei mastociti IgE-mediata. Disegno di Paolo Maccallini.

Nel video, il dr. Afrin suggerisce anche che la MCAS possa essere la vera causa di alcuni casi di Ehlers-Danlos di tipo ipermobile, condizione che di fatto ha una sorprendente associazione statistica sia con la MCAS (Cheung I, 2015) che con la CFS (Castori M, 2011) ed è ancora una diagnosi clinica. Il meccanismo suggerito consiste in una qualche azione distruttiva di uno o più mediatori dei mastociti sulla organizzazione del collagene.

I mediatori che possono essere misurati nel siero per supportare una diagnosi di MCAS sono elencati di seguito con la relativa sensibilità (Vysniauskaite, M et al 2015):

  1. eparina basale (41%);
  2. triptasi (10%);
  3. cromogranina A (12%);
  4. N-metilistamina (22%).

Di questi solo la triptasi e la cromogranina A (usata anche come marcatore tumorale) possono essere eseguiti in Italia. Ma come si vede, la sensibilità di questi due marcatori è modesta. Si ricorda che la sensibilità di un test è il numero di risultati positivi ottenuti in un campione di 100 persone che siano portatrici della malattia (Parikh, R  et al. 2008).