La notizia

Il 23 agosto il farmaco rintatolimod (nome commerciale Ampligen) è stato approvato in Argentina come trattamento per la ME/CFS. La Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica (ANMAT), cioè l’equivalente argentina della Food and Drug Administration (FDA), ha consentito l’utilizzo dell’Ampligen per il trattamento delle forme severe di ME/CFS. Il farmaco è prodotto da Hemispherx Biopharma, e sarà distribuito in Argentina da GP Pharm, suo partner commerciale in america latina. I dettagli della notizia sono sul sito della Hemispherix (qui). L’Ampligen detiene ora il primato di essere il primo farmaco approvato per la ME/CFS.

presentazione antigene
Figura 1. La cellula che presenta l’antigene (APC) lo ha precedentemente fagocititato, elaborato, e disposto sul proprio MHC II, che si trova sulla superficie. La cellule T helper con un TCR compatibile con l’antigene, si lega momentaneamente al complesso antigene-MHC II attraverso il suo TCR, e viene attivata da questo legame. Disegno di Paolo Maccallini.

Presentazione degli antigeni

Per capire cosa sia l’Ampligen e come funziona è necessaria una breve introduzione alla presentazione degli antigeni (vedi figura 1). Durante un processo infettivo alcune cellule del sistema immunitario innato si occupano di raccogliere frammenti del patogeno e di ‘presentarli’ alle cellule T helper (le T CD4+) le quali potranno così innescare la risposta immunitaria specializzata delle cellule B, con sintesi di anticorpi specifici. Le cellule che presentano gli antigeni (APC) sono principalmente (ma non solo) le cellule dendritiche. L’antigene è presentato alle T helper attraverso delle molecole di superficie delle APC, dette MHC II; l’antigene a sua volta è riconosciuto dalle cellule T helper attaverso dei recettori detti TCR (T cell receptor). Nel nostro corpo circolano in ogni istante 300 miliardi di cellule T e tra queste è sempre presente qualche cellula il cui TCR è compatibile con l’antigene del patogeno. Quando queste sono attivate dalla APC che presenta quell’antigene, le T helper si clonano (producendo anche 10 mila copie!) e innescano la risposta immunitaria specializzata. Un meccanismo analogo coinvolge le cellule T citotossiche che si occupano di attaccare direttamente le cellule infette da virus (Misiferi A e Jirillo E, Immunologia, SES).

Attivazione delle cellule dendritiche, il TLR3

Affinché una cellula dendritica venga attivata, ha bisogno di uno stimolo. L’attivazione delle cellule dendritiche può essere indotta da segnali prodotti da altri leucociti: ad esempio, la citochina TNF-alpha, sintetizzata da neutrofili e macrofagi, induce l’attivazione delle cellule dendritiche. Altri meccanismi di attivazione sono quelli subordinati ai Toll Like Receptor (TLR), recettori in grado di riconoscere schemi molecolari di particolari classi di agenti infettivi. Tra questi, il TLR3 riconosce RNA a doppia elica (dsRNA) di origine virale (Alexopoulou, et al., 2001).

Ampligen

Quanto sopra esposto ci permette finalmente di capire cosa sia l’Ampligen e come funzioni. L’Ampligen è una molecola che assomiglia a un frammento di RNA virale a doppia elica (dsRNA). Come abbiamo imparato, una molecola di questo tipo si lega al TLR3 delle cellule dendritiche, attivandole. L’attivazione delle cellule dendritiche  ha come effetto quello di innescare la risposta immunitaria, sia del ramo innato (macrofagi, altre cellule dendritiche etc) che del ramo adattativo, in particolare delle T helper (che a loro volta stimoleranno la produzione di anticorpi da parte delle cellule B) e delle T citotossiche. In definitiva l’Ampligen è un amplificatore della risposta immunitaria antivirale. In questo senso si può considerare sia un immunostimolante che un antivirale indiretto. Dato il suo funzionamento, è anche classificato come agonista del TLR3. La prima dimostrazione della attività agonistica dell’Ampligen sul TLR3 fu prodotta solo nel 2007 (Gowen, BB et al., 2007).

Ampligen e ME/CFS

In diversi trial, l’Ampligen ha dimostrato di essere efficace nel 30-40% dei pazienti con ME/CFS. Il farmaco viene somministrato in vena, due volte a settimana. La sospensione della terapia causa una ricaduta. Effetti collaterali possono essere presenti all’inizio del trattamento e consistono in un aggravamento dei sintomi simil-influenzali, compatibili con l’attività immunostimolante del farmaco. Bisogna dire però che la specificità dell’Ampligen per il TLR3 rende questa molecola meno pericolosa di altri dsDNA oggi disponibili, i quali invece esercitano una attivazione indiscriminata dei TLR (Mitchell WM, 2016).

Chi risponde all’Ampligen?

Poiché solo un terzo tei pazienti ME/CFS risponde al trattamento con Ampligen, è leggittimo chiedersi se è possibile identificare a priori un sottogruppo con maggiori possibilità di trarre beneficio dal farmaco. Purtroppo al momento non sembra possibile dare una risposta, e ulteriori studi sono necessari (Mitchell WM, 2016). Ciò detto, sono state tuttavia presentate delle ipotesi e dei parametri biologici che correlano con la risposta al farmaco.

Rnase-L. In seguito a un attacco virale, le cellule del nostro corpo sintetizzano INF-alpha, una molecola che innesca la risposta antivirale del sistema immunitario innato, attivando le cellule NK (vedi figura 2) (Sompayrac, How the immune system works, 2012). L’INF-alpha è anche coinvolto nell’attivazione dell’enzima 2-5A sintetasi, il quale a sua volta attiva l’enzima Rnase-L. Quest’ultimo, tra le innumerevoli funzioni, è ritenuto costituire un attore importante della risposta antivirale (Englebienne e De Meirleir, Chronic fatigue syndrome, a biological approach, 2002). Ebbene, nella ME/CFS è stato dimostrata la presenza di una variante a basso peso molecolare di Rnase-L (solo 37kD di peso), diversa da quella presente nel controllo sano (83kD di peso), la quale è stata associata a una disfunzione di questo ramo della risposta antivirale (Suhadolnik et al., 1997). Kenny De Meirleir sarebbe anche stato in grado di dimostrare che questa anomalia viene corretta dalla somministrazione dell’Ampligen nel corso del trial identificato come AMP-509 (Mitchell WM, 2016). La presenza della versione a basso peso molecolare di Rnase-L potrebbe costituire dunque un marcatore utile a identificare coloro che potrebbero beneficiare dall’uso dell’Ampligen. Da notare comunque che la recente revisione della letteratura dell’IOM non fa menzione dell’Rnase-L tra le anomalie del sistema immunitario (IOM, 2015).

NK.png
Figura 2. Risposta antivirale del sistema immunitario innato. Disegno di Paolo Maccallini.

Citotossicità delle NK. Una ridotta capacità delle NK di uccidere cellule invase da virus (vedi figura 2) è stata dimostrata in più studi sulla ME/CFS. In particolare, ben 16 studi hanno dimostrato una ridotta citotossicità delle NK quando le cellule K562 siano usate come bersaglio (IOM, 2015). Uno dei primi studi in merito credo sia quello di Caligiuri e colleghi del 1987  (Caligiuri et al., 1987). In seguito si poté chiarire che questa difettosa citotossicità risulta legata a una ridotta concentrazione intracellulare (nelle NK) di perforina (Maher et al., 2005), l’enzima che tanto le NK che le T CD8+ usano per indurre l’apopotosi delle cellule infette. In studi ancora posteriori è stato accertato sorprendentemente che, a fronte di una concentrazione ridotta di perforina, si ha un aumento della espressione di RNA messaggero relativo a questa molecola, sempre nelle NK (Brenu EW, 2011). E’ come se le NK tentassero di aumentare la concentrazione intracellulare di perforina, senza riuscirci. Ebbene, è stato dimostrata in vitro la capacità dell’Ampligen di migliorare il funzionamento delle NK provenienti da pazienti CFS (Strayer et al., 2015). Sfortunatamente non esistono dati in vivo, tuttavia anche la misura della citotossicità delle NK sembra avere il potenziale di identificare un gruppo di pazienti che potrebbero beneficiare del farmaco. Si consideri inoltre che la citotossicità delle NK è ridotta anche in altre patologie, come il lupus eritematoso sistemico e la sindrome di Sjögren (Struyf NG et al. 1990).

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