La mia CFS

La mia CFS

Di Fabio Cecchinato

Avevo 24 anni, nel 1998, quando ho contratto una forma acuta di mononucleosi. I medici temevano, in primo luogo, che avessi contratto il virus HIV, perché avevo i linfonodi grandi come palle da tennis, febbre alta (e gran parte delle persone invece non supera i 37,5). Il peggio però è venuto dopo: mi stanco con incredibile facilità, vado a letto la sera alle 22:30, insomma, non posso mai uscire la sera. Quando torno dal lavoro, non voglio parlare o incontrare nessuno, compresi i miei genitori, perché sono troppo stanco.

In un primo momento il neurologo mi ha detto che stavo bene e che “tutto era nella mia testa” (sì, la stessa frase che ho sentito nel trailer del film “Canary in a coalmine”), poi depresso (mi hanno prescritto SSRI, che, come tutti possono immaginare, mi hanno dato più sonnolenza, una delle caratteristiche peggiori e tremende della mia forma di CFS). L’ematologo mi ha suggerito di fare un po’ di shopping (ho pensato “certo, con la tua carta di credito, per favore!”).

Le cose potrebbero andare meglio se potessi fare alcuni sonnellini durante il giorno. Da quando ho preso la mononucleosi tutta la mia gola e la zona del collo sono ipertrofiche. Mi sono stato diagnosticati disturbi del sonno (apnea del sonno), ho subìto due interventi chirurgici (setto nasale e rimossa l’ugola), mi è stato addirittura prescritto il CPAP (che invece peggiorava la qualità della vita diurna) ma nulla è cambiato.

Iniziai un sacco di ricerche per risolvere questa situazione, cercando di evitare il glutine, poi ho scoperto il problema del mercurio; ho fatto la prova allergica al thimerosal con patch test dal 1988 (a 14 anni), ma non sapevo che le mie cinque amalgame dentali, che avevo in bocca da 23 anni e si sono erose per bruxismo, contenevano mercurio e thimerosal, il sale di mercurio. Tuttavia, la rimozione in sicurezza delle amalgame e un programma di disintossicazione a base di antiossdidanti, zinco e selenio non ha migliorato la mia situazione.

La cosa di cui ho veramente bisogno è quello di restare a letto (cioè orizzontale) con gli occhi chiusi, e mi sento meglio come se stessi affondando nel letto, con il mio cuore che batte più forte e un respiro più profondo, come se le batterie del mio corpo fossero scariche. Anche l’esposizione al sole (un’ora al giorno senza protezione solare UV durante la primavera e l’estate) mi aiuta, mi dà più energia e mi sento meglio. Ma vivo nella umida e inquinata pianura padana del nord Italia e in inverno passano giorni e giorni prima che si veda il sole. So che non posso chiedere al mio corpo più di quanto possa dare a me, ma… sto peggiorando di anno in anno. Quel “sonnellino dopo aver pranzato” si è trasformato in “sonnellino prima di pranzo”, anche mangiando dl cibo sano (cioè insalata biologica).

La cosa peggiore di essere malati è che, anche se amo stare con altre persone, uscire, fare un giro in bicicletta, vivere un momento in festa con i miei preferiti DJ (io sono una persona socievole), mi sento depresso perché sono solo e con il mio migliore amico, il letto. Inoltre, sono stato lasciato, perché vivere con una persona che non ha abbastanza energia per vivere la vita è davvero qualcosa di terribile. Ma io non sono triste, ho capito che, anche se amavo quella persona, non avevo abbastanza energia. L’energia serve per l’attenzione, i pensieri, la cura, la condivisione di esperienze e della vita insieme! Sono fortunato, lo so, perché io sono ancora in grado di andare a lavorare e ho ancora un sorriso perché sono sorridente, ma è una lotta ogni giorno e non so per quanto questo potrà ancora continuare.

Sto aggiornando la mia situazione, gli esperimenti e la terapia sul mio blog e spero che verrà trovata presto una cura per la nostra malattia.

Nuovi farmaci contro le forme persistenti di Borrelia burgdorferi

Nuovi farmaci contro le forme persistenti di Borrelia burgdorferi

Dopo una introduzione al fenomeno di persistenza batterica e al suo possibile ruolo nelle forme croniche della malattia di Lyme, passo in rassegna alcune ricerche recenti su nuove sostanze antibotiche. Per una lettura veloce, saltare i primi quattro paragrafi.

1. Persistenza batterica

In questo paragrafo definisco brevemenete il fenomeno della persistenza batterica, da non confondere con la resistenza batterica. Quando una popolazione di batteri geneticamente identici è esposta a un trattamento antibiotico X adeguato, gran parte degli organismi muore. Può tuttavia sopravvivere una frazione della popolazione iniziale. Questi batteri non sono portatori dei geni per la resistenza all’antibiotico X, infatti una volta rimosso il farmaco, i sopravvissuti ricolonizzano il substrato, dando vita a una nuova popolazione batterica la quale è ancora sensibile all’attività battericida della molecola X. Questo fenomeno è noto come persistenza batterica (Balaban NQ et al. 2014), e fu descritto per la prima volta per le infezioni da stafilococco esposte alla penicillina (Bigger WB. 1944). Da quel momento, il fenomeno della persistenza è stato descritto in molte specie batteriche, compresa Borrelia burgdorferi, sebbene il meccanismo alla sua base rimanga misterioso (Lewis K. 2000).

2. Cronicità nella malattia di Lyme

Tra i soggetti che hanno avuto una manifestazione classica della malattia di Lyme e che siano stati trattati con le terapie attualmente raccomandate, si riscontra a volte la permanenza dei sintomi. In uno studio longitudinale su una popolazione di malati Lyme dell’isola di Nantucket (MA, USA), fu ad esempio rilevato che il 36% dei soggetti lamentava sintomi residui, consistenti prevalentemente in fatica, problemi di concentrazione e dolore muscolo-scheletrico (Shadick NA et al 1999). La condizione descritta prende oggi il nome di post-treatment Lyme disease syndrome (PTLDS) (CDC), e coincide con quella entità nosografica definita in precedenza post-Lyme disease syndrome (Stanek G et al. 2011). In questo gruppo di pazienti è stata osservata una discreta frequenza di casi compatibili con la diagnosi di sindrome da fatica cronica (CFS) e fibromialgia (FM). In uno studio su 23 pazienti con PTLDS -ad esempio- il 30% soddisfaceva i criteri diagnostici della FM e un 13% era compatibile con la diagnosi di CFS (Bujak, DI et al. 1996). Il rischio di sviluppare la PTLDS sembra direttamente proporzionale al tempo intercorso fra l’inoculazione della spirocheta del complesso Borrelia burgdorferi sl e il trattamento antibiotico (Kalish RA et al. 2001). Per comprendere l’impatto di una condizione come la PTLDS, si consideri che la CFS -a cui viene sovente accostata- è una patologia a cui è associato un elevato livello di disabilità (IOM 2015), definita da J. Montoya (Stanford University) in modo forse un po’ crudo, ma sicuramente efficace, come “un’altra forma di morte” (video).

3. Persistenza batterica nella forma cronica della malattia di Lyme

Le ipotesi sulla eziologia della PTLDS contemplano uno o più dei seguenti meccanismi: persistenza di una infezione residua da B. burgdorferi, danni neurologici post-infettivi, patologie immunitarie o la presenza di altri agenti infettivi, non identificati e non trattati (IOM 2011). Recentemente è stato dimostrato, nel modello animale (Macaca mulatta) di borreliosi, che una volta raggiunta la fase disseminata (27 settimane dalla infezione), il trattamento antibiotico (un mese di ceftriaxone in vena seguito da 2 mesi di doxiciclina orale) non è in grado di liberare l’ospite dall’agente patogeno. Infatti, esemplari integri di Borrelia burgdorferi sopravvivono, nel corpo dei primati trattati, in diverse sedi (cuore, cervello, gangli dorsali etc.) (Embers ME et al. 2012). Risultati analoghi sono stati riportati in altri modelli animali (Yrjanainem H et al. 2010). La sopravvivenza della infezione in vivo trova eco negli studi in vitro, dove è stata dimostrata la capacità del batterio Borrelia burgdorferi di adattarsi all’esposizione ai comuni agenti antibiotici, probabilmente rallentando il metabolismo. In colonie trattate tanto con beta lattamici che con tetracicline, una frazione della popolazione batterica sopravvive infatti alla esposizione, e colonizza nuovamente il substrato, dopo la rimozione dell’agente antimicrobico (Sharma B et al. 2015).

4. Infezione residua?

Abbiamo visto che la malattia di Lyme in molti casi non viene risolta dai trattamenti antibiotici esistenti. Abbiamo anche visto che nel modello animale e in vitro è stata documentato il fenomeno della persistenza batterica per l’agente eziologico della malattia di Lyme. Tutto ciò posto, il paziente con sintomi cronici della malattia di Lyme si trova quotidianamente, in modo legittimo, ad avere a che fare con la seguente domanda: sono ancora infetto? Purtroppo al momento NON esiste un buon test in grado di rilevare una infezione attiva da Borrelia burgdorferi. Infatti è vero quanto segue.

  1. La sierologia non è in grado di distinguere tra infezione pregressa e infezione attiva. Si aggiunga inoltre che i test sierologici per la malattia di Lyme presentano un piccolo, ma comunque non trascurabile, rischio di risultati falsi negativi  (Branda JA et al 2013).
  2. La PCR può rilevare infezioni in corso, ma la sensibilità è generalmente molto bassa, se non nel caso di PCR su biopsia cutanea di eritema migrante e acrodermatite cronica atrofica, e su liquido sinoviale di artrite di Lyme. La specificità si può ritenere del 98-100%, purché i test siano eseguiti con scrupolo (Mygland A et al. 2010). All’atto pratico è improbabile (e tuttavia possibile) avere una PCR positiva per Borrelia burgdorferi su sangue periferico di paziente con sintomi cronici.
  3. I test di stimolazione linfocitaria, detti LTT, che siano basati sulla misura dell’interferone gamma prodotto dalle cellule Th (Elispot) o sul loro tasso di replicazione (MELISA), sono offerti da molti laboratori privati pur non essendo stati adeguatamente testati e restando attualmente non affidabili e non raccomandabili (Mygland, 2010), (Dessau, RB et al. 2014), (CDC). Chi volesse approfondire questa tematica può leggere questo post e questo. Chi fosse comunque interessato a effettuare questo test, può farlo con il sistema sanitario nazionale presso la Struttura Complessa Microbiologia e Virologia di Torino. Si tratta del test eseguito con metodo Elispot. Ringrazio chi ha reso disponibile questo test, e anche Cristina Rose che ha verificato che il test fosse ancora effettuato.
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Figura 1. Effetto in vitro di ceftriaxone e amoxicillina pulsata sul fenotipo persistente di B. burgdorferi. Da (Sharma B et al. 2015).

5. Nuovi farmaci per le forme persistenti di B. burgdorferi

Attualmente esistono diverse ricerche volte a identificare sostanze che possano avere in vitro una attività contro le forme persistenti di Borrelia. Riporto brevemente le principali linee di ricerca.

  1. Un gruppo della John Hopkins University ha identificato 52 sostanze con attività contro i fenotipi persistenti di Borrelia burgdorferi, in vitro (Feng J et al. 2014), (Feng J et al. 2015). Tra queste è stato successivamente possibile selezionare una combinazione di tre sostanze (daptomicina + cefoperazone + doxiciclina) in grado di uccidere efficacemente -in vitro- i batteri persistenti di Borrelia burgdorferi (Feng J et al. 2015). Attualmente sarebbe in corso un esperimento con lo scopo di verificare la sicurezza e l’efficacia di questa combinazione nel modello animale di borreliosi di Lyme, come riferito dal dr. Zhang durante una conferenza tenutasi recentemente a Ottawa (video).
  2. Un gruppo della Stanford University ha dimostrato l’attività di un comune anti-istaminico (la desloratadina) contro il battere B. burgdorferi. In particolare, la molecola agirebbe inibendo il trasporto di manganese (Mn) all’interno del battere, il quale usa questo metallo per molti essenziali processi metabolici. L’esposizione alla desloratadina causa perdita di Mn intracellulare e diversi danni alla parete cellulare. L’efficacia del farmaco è stata testata su colonie di batteri persistenti (Wagh D et al. 2015). Sfortunatamente la desloratadina non penetra la barriera ematoencefalica, e se questo la rende un buon anti-istaminico, tuttavia la squalifica come trattamento per molti casi di Lyme.
  3. Un gruppo della Northeastern University ha dimostrato, in vitro, l’efficacia del ceftriaxone e della amoxicillina contro le forme persistenti, nel momento in cui queste sostanze vengano somministrate in modo pulsato (vedi figura 1). In particolare è stato possibile uccidere tutti i batteri persistenti esponendo la coltura a 4 cicli di 4 giorni ciascuno, con pause di un giorno in cui la sostanza antibiotica veniva rimossa dalla coltura (Sharma B et al. 2015).
  4. Ancora presso la Stanford University, un gruppo di ricerca ha identificato 20 farmaci con attività anti-persistenti, in vitro. Di queste sostanze la più interessante risulta essere il disulfiram, un inibitore dell’enzima acetaldeide deidrogenasi, attualmente usato nel trattamento della dipendenza dall’alcol. Questa molecola ha dimostrato una ottima attività contro i fenotipi persistenti di B. burgdorferi, pur risparmiando altre specie batteriche, come il genere Bifidobacterium, presente nel nostro intestino (vedi figura 2). La sostanza ha inoltre una buona penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica (Pothineni V et al. 2016).
disulfiram
Figura 2. Attività di diversi farmaci contro le forme persistenti di Borrelia burgdorferi. Si vede che la migliore attività è quella del disulfiram, il quale sembra inoltre avere una azione molto specifica, risparmiando ad esempio i Bifidobacterium che sono presenti nella flora intestinale umana. L’immagine è stata presa da un intervento del dr. Kim Lewis, pronunciato presso l’Ichan School of Medicine at Mount Sinai, questo ottobre (video).

6. Considerazioni aggiuntive

La  combinazione daptomicina + cefoperazone + doxiciclina, attualmente in studio sul modello animale presso la John Hopkins University, sembra essere molto impegnativa per il paziente. In attesa di risultati concreti sul modello animale e sull’uomo è forse prudente non considerarla una alternativa, specialmente non potendovi essere certezza di persistenza della infezione. La desloratadina è invece un farmaco molto manegevole e ampiamente usato, tuttavia la sua incapacità di distrubuirsi all’interno del cervello lo rende una opzione non del tutto applicabile alla malattia di Lyme, dove è ben noto un elevato trofismo del batterio per il sistema nervoso centrale (specialmente in Europa). L’idea di pulsare delle cefalosporine o dei beta lattamici è di grande interesse, perché si basa sull’uso di molecole ben note. Tuttavia la pulsazione di queste sostanze porta con sé un rischio teorico di selezionare ceppi batterici resistenti fra le specie in cui, a differenza della borrelia, esiste il fenomeno della resistenza antibiotica.

L’opzione del disulfiram sembra particolarmente promettente, perché la molecola è ben nota (usata da lungo tempo nel trattamento della dipendenza da alcol), è relativamente sicura, e penetra la barriera ematoencefalica (Pothineni V et al. 2016). L’intervento di Kim Lewis sul disulfiram può essere seguto nei seguenti due video. Nel primo video dal minuto 39 in poi; nel secondo dal minuto 7 in poi.

7. Approfondimenti

  • In questo studio descrivo alcune caratteristiche geometriche del fenotipo persistente di Borrelia burgdorferi.
  • In questo post discuto i principali studi sul test di stimolazione linfocitaria.
  • In questo post discuto il rischio potenziale di falsi positivi del test di stimolazione linfocitaria per la malattia di Lyme.
  • In questo post, in questo e in questo discuto vari test per la malattia di Lyme.
  • In questo post e in questo discuto i sintomi cronici della malattia di Lyme.

Risonanza magnetica spettroscopica e neuroinfiammazione

Risonanza magnetica spettroscopica e neuroinfiammazione

Equazione di Larmor

Quando un tessuto (ad esempio il cervello) è inserito in un campo magnetico esterno (che indichiamo B), il momento angolare di spin dei nuclei degli atomi che lo compongono descrive un moto di precessione attorno alla direzione di B, con una frequenza angolare omega data dalla equazione di Larmor:

omega = gamma×B

dove gamma (detta rapporto giromagnetico) è una caratteristica del nucleo. Ad esempio, il nucleo di idrogeno ha un gamma di 267.513×106 rad s−1 T −1, il nucleo di carbonio ha un gamma di 67.262×106 rad s−1 T −1, etc.

Risonanza magnetica

Quando un nucleo inserito in un campo magnetico esterno B viene esposto a un radiazione elettromagnetica con frequenza pari alla sua frequenza angolare omega (indicata dalla equazione di Larmor), allora il nucleo produrrà a sua volta una emissione elettromagetica. Negli apparecchi di risonanza magnetica usati in ospedale, il segnale emesso dai nuclei di idrogeno presenti nei tessuti inseriti in un campo magnetico esterno, viene intercettato da antenne ed elaborato da un software che permette di localizzarne la posizione relativa, ricostruendo una immagine del tessuto.

Risonanza magnetica spettroscopica

Come detto, le emissioni elettromagnetiche dei nuclei di idrogeno dei tessuti sottoposti a un campo magnetico esterno fisso e a una emissione elettromagnetica avente una frequenza pari alla loro frequenza angolare omega, sono usate per produrre una immagine del tessuto stesso. Tuttavia è possibile utilizzarle anche per fornire una indicazione sulla concentrazione di alcune specie chimiche in esso contenute. Questo è fattibile grazie al fenomeno detto ‘spostamento chimico’ (chemical shift) il quale è legato alla interferenza che il contesto molecolare del nucleo atomico esercita sul campo magnetico in cui esso è inserito. Senza entrare nei dettagli, si consideri che a seconda della molecola a cui il nucleo di idrogeno appartiene, il campo magnetico esterno sarà alterato, e dunque risulterà alterata anche la frequenza angolare fornita dalla equazione di Larmor. A seconda del valore assunto da omega sarà allora possibile capire se gli atomi di idrogeno appartengono a molecole di colina, o di lattato etc. Su questo principio si basa la risonanza magnetica spettroscopica, che consente di fornire la concentrazione di varie specie chimiche in una regione (in genere un centimetro cubo) di tessuto, che sia un cervello o un muscolo scheletrico. In figura 2 abbiamo ad esempio la concentrazione di diverse specie chimiche in un centimetro cubo di materia bianca del cervello di un essere umano (Bertholdo, D et al.), (Safriel Y et al. 2005).

spettro
Figura 2. Risonanza magnetica spettroscopica di un cervello umano, con indicazione della concentrazione di colina (Cho), creatina (Cr) e lattato (Lac). Echo time (TE) di 135 ms.

Risonanza magnetica spettroscopica e malattie

La risonanza magnetica spettroscopica del cervello può essere utilizzata per la diagnosi di malattie metaboliche, attraverso la misura del lattato. Nella ME/CFS ad esempio è stato possibile dimostrare un incremento significativo del lattato nei ventricoli laterali dei cervelli dei pazienti (Mathew, 2009). Altre applicazioni possibli sono quelle oncologiche, infatti lesioni neoplastiche del cervello sono associate a un aumento di colina (Cho) e a una riduzione di N-acetilaspartato (NAA). In questi casi la risonanza magnetica spettroscopica permette sia una diagnosi precoce, che il monitoraggio della risposta alle terapie (Bertholdo, D et al.).

Risonanza magnetica spettroscopica nella ME/CFS e nella Lyme

Di particolare interesse  per malattie come la ME/CFS e la malattia di Lyme potrebbe essere la correlazione tra un aumento di colina (o meglio, del suo rapporto con la creatina, Cho/Cr) e fenomeni infiammatori. Nella ME/CFS un livello elevato del rapporto Cho/Cr è stati riscontrato sia nella corteccia occipitale (Puri BK et al. 2002) che nei gangli della base (Chaudhuri BR et al. 2003), (Tomoda A et al. 2000). In questi studi non si apprezzavano alterazioni anatomiche concomitanti. Nella neuroboreliosi, uno studio del 2004 su 12 pazienti ha rilevato un incremento significativo del rapporto Cho/Cr nella materia bianca dei lobi frontali, in assenza di lesioni apprezzabili del parenchima (Ustymowicz A et al. 2004). Alterazioni simili sono state descritte nella neurite ottica (Tourbah A et al. 1999) e nella infezione da virus dell’epatite C (Forton DM et al. 2001). Forton e colleghi ipotizzarono che l’origine di queste alterazioni fosse da ricondurre a uno stato di attivazione della microglia. Un aumento del rapporto Cho/Cr in pazienti con HIV è stato attribuito a un aumento di attività delle cellule gliali (astrociti, oligodendrociti, cellule di Schwann e microglia) (Chang L et al. 1999) ed è ritenuto riflettere la presenza di fenomeni infiammatori (Lee PL et al. 2003). Un aumento del rapporto Cho/Cr è stato riscontrato anche in lesioni infiammatorie nella toxoplasmosi cerebrale (Roberto J et al. 2009).

Paolo_Cho_Cr.jpg
Figura 3. Volume di 64 cm cubici nel la materia bianca sopraventricolare di un maschio con clinica ME/CFS e infezione attiva da Borrelia burdorferi. TE: 135 ms, campo magnetico di 3 T. Si nota una regione dell’emisfero destro con aumento di Cho/Cr, probabilmente riconducibile a una lesione infiammatoria.

Il caso di un paziente

In figura 3 abbiamo il caso di un uomo con clinica compatibile con ME/CFS e infezione attiva da Borrelia burgdorferi (PCR positiva su sangue periferico). L’immagine è stata ottenuta con un campo magnetico di 3 tesla e un echo time di 135 ms. Si può notare nell’emisferso destro (a sinistra dell’osservatore) una regione della materia bianca sopraventricolare in cui il valore del rapporto Cho/Cr cresce rispetto al tessuto circostante e rispetto alla medesima regione dell’emisfero sinistro. Il valore risulta elevato anche rispetto al valore medio del Cho/Cr di controlli sani per la stessa sede anatomica (centrum semiovale), che è di 1.05, con una deviazone standard di 0.13 (Lee PL et al. 2003).  In assenza di lesioni macroscopiche visibili e di qualunque sospetto di neoplasia, questa alterazione potrebbe essere riconducibile a un processo infiammatorio legato a una infezione cerebrale da Borrelia burgdorferi, il cui DNA è stato rilevato nel sangue del paziente pochi mesi dopo questo esame. Si osserva che il paziente riferiva episodi di irrigidimento dell’emisoma controlaterale (il sinistro). Il suo sistema immunitario innato è risultato profondamente alterato con livelli di IL-1beta, IL-8, IL-6, MCP1, MIP-1beta che sono da decine a centinaia di volte oltre il massimo del valore normale. Il suo sistema immunitario adattivo produce anticorpi contro il sistema nervoso centrale.

Il prezzo dell’energia

Il prezzo dell’energia

Introduzione

Diversi lavori hanno fin qui dimostrato, nei soggetti ME/CFS, un insolito utilizzo dei sistemi anaerobici di produzione dell’energia. Discuterò questo argomento citando alcuni studi e portando come esempio, per fissare le idee, le misure effettuate sul mio stesso metabolismo energetico. Proporrò infine un possibile modello teorico per la post-exertional malaise.

Neutrofili in apnea

Nel 2009 e nel 2012 Myhill e colleghi pubblicarono i risultati di alcune misurazioni del metabolismo energetico dei neutrofili estratti dal sangue periferico di complessivi 200 pazienti ME/CFS. Tra le varie osservazioni fatte, di particolare interesse è il riscontro di un gruppo di pazienti, denominato dagli autori gruppo B, in cui la frazione di energia prodotta anaerobicamente risultava particolarmente elevata rispetto al controllo sano (Myhill S et al. 2009), (Booth, N et al 2012). Io sono risultato appartenere a questo gruppo, infatti i miei neutrofili contano per il 23% sulla sintesi anaerobica di energia, quando normalmente questa quota non dovebbe superare l’11%. Questa iperproduzione anaerobica sembra un tentativo di compenso per la scarsa produzione aerobica di energia, che appare tuttavia velleitario. Infatti nel mio caso, e nel caso di tutti gli altri pazienti studiati da Myhill e colleghi, la sintesi di ATP era deficitaria. E’ importante notare che l’iperattività del sistema energetico anaerobico, rilevato nei neutrofili da Myhill, è stata recentemente confermata nelle cellule mononucleari (linfociti e monociti) del sangue periferico di pazienti ME/CFS, da un gruppo di ricercatori della Stanford University e della Columbia University (Lawson N et al. 2016). Il dato dunque si estende ad altre cellule, ed acquista un valore più universale.

Hai voluto la bicicletta?

Diversi studi hanno valutato le prestazioni fisiche dei pazienti ME/CFS durante il test ergospirometrico. In questo test il paziente viene posto su una cyclette e invitato a pedalare contro una resistenza crescente. Una mascherina collegata con dei tubi a dei sensori, misura lo scambio di ossigeno e anidride carbonica del soggetto con l’esterno, mentre degli elettrodi rilevano la sua attività cardiaca. Senza entrare nei dettagli, questi esperimenti hanno dimostrato che per erogare la stessa potenza, i pazienti ME/CFS utilizzano meno ossigeno dei controlli sani, ovvero fanno maggiore affidamento sui sistemi anaerobici di produzione della energia. Questo fenomeno si acutizza se il test viene ripetuto in due giorni consecutivi (Vanness, 2007), (Snell, 2013). Nel mio caso il volume di ossigeno consumato per Watt erogato al test ergospirometrico è minore di 9 ml/W, e questo depone appunto per un sistema aerobico inefficiente e per un sistema anaerobico iperattivo. E’ bene notare che, mentre le misure sui neutrofili dimostrano un problema del sistema aerobico solo in un tipo di cellula (il neutrofilo appunto), il test ergospirometrico conferma questo difetto a livello sistemico.

Dove si trova il guasto?

Uno scenario possibile nella ME/CFS è che il sistema aerobico di produzione di energia delle cellule sia difettoso, e che i sistemi anaerobici (sono almeno tre, vedi seguito) siano iperattivi, come tentativo di compenso. Ma dove si trova il difetto del sistema aerobico? Varie ipotesi sono possibili. Qui vorrei discuterne una che è stata proposta durante la conferenza IACFS/ME 2016, tenutasi in Florida in Ottobre. Il gruppo norvegese avrebbe proposto in quella sede un modello teorico in cui un qualche difetto al livello dell’enzima piruvato deidrogenasi (che trasforma il piruvato in acetil-CoA) impedisce il collegamento tra la glicolisi e il ciclo di Krebs. Questa ipotesi è particolarmente affascinante perché si sposa egregiamente sia con il lavoro di W. Armstrong sul catabolismo degli ammino acidi (Armstrong W et al. 2015) che con quello di Yamano sulla depressione della parte iniziale del ciclo di Krebs (Yamano E et al. 2016). Nel mio caso, senza entrare nei dettagli, ho verificato un consumo di diversi amminoacidi non essenziali, coerente con quello descritto da Armstrong. Questo significa che nelle mie cellule probabilmente si sta cercando di ossidare gli aminoacidi al posto dell’acetil-CoA, che forse non viene approvigionato per un problema al livello del piruvato deidrogenasi, in accordo con la teoria norvegese.

Il prezzo dell’energia anaerobica

Abbiamo visto sin qui che le mie cellule cercano di compensare un difetto del sistema aerobico di energia, potenziando il sistema anaerobico, oltre che tentando di ossidare gli amminoacidi. Ma quali sono i sistemi anaerobici di produzione di energia? Sono almeno tre, e li riassumo nel seguto.

  1. La glicolisi è il più conosciuto, e produce 2 molecole di ATP per ogni molecola di glucosio. Il prezzo da pagare per questo tipo di produzione di energia è la sintesi di lattato, una molecola tossica che il metabolismo deve prendersi l’onere di smaltire.
  2. L’idrolisi della fosfocreatina, con la quale viene liberato un fosfato inorganico per ogni molecola di fosfocreatina (Livingstone C et al. 2001).  La conseguenza di un uso eccessivo di questo percorso metabolico sarebbe la riduzione della creatina plasmatica, secondo Armstrong (Armstrong W et al. 2015), anche se non mi è chiaro il perché.
  3. La fusione di due molecole di ADP, con la formazione di una molecola di ATP e una di AMP, attraverso l’enzima adenilate chinasi. L’AMP è ulteriormente degradato in IMP e ammonio (NH3) (Livingstone C et al. 2001) e l’IMP viene ancora smembrato, producendo adenosina (Salway JG 2004).

Questi tre sistemi sono poco efficienti (sono sistemi primitivi, soppiantati dalla invenzione evolutiva dei mitocondri) e un loro utilizzo eccessivo, come visto, impone un prezzo metabolico da pagare. Usando il mio metabolismo come esempio, emergerebbe un uso eccessivo dei sistemi 2 e 3. Infatti non è mai risultato nel mio caso, se non in un paio di misurazioni, un accumulo eccessivo di lattato. Risulta invece una deplezione della creatina plasmatica (sistema 2) e un leggero accumolo di ammonia (sistema 3).

Adenosina e crash

Abbiamo visto che il mio ciclo di Krebs sembra non ricevere adeguato approvigionamento di acetil-CoA, e per compensare ossida amminoacidi. Abbiamo anche visto un altro tentativo di compenso, attraverso il sovrautilizzo di due sistemi anaerobici di produzione di energia, la idrolisi della fosfocreatina e la fusione di due ADP per formare una molecola di ATP. Questo secondo meccanismo in particolare, comporta la sintesi di ammonio, che è neurotossico, e di adenosina. L’adenosina è una molecola che presenta diversi recettori in vari tessuti. Se in particolare stimola il recettore A2a, la conseguenza è vasodilatazione (calo pressorio) (McVey MJ et al. 1999) e depressione del sistema dopaminergico nel sistema nervoso centrale (Schiffmann SN et al. 2007).

Ipotesi

Nel mio caso, il minimo sforzo fisico, a volte anche solo il fatto di restare seduto per alcune ore, causa un episodio di acutizzazione dei sintomi, che può durare da un giorno ad alcune settimane. Questi episodi sono caratterizzati da ipotensione ortostatica e letargia, con profonda confusione. Se ammettiamo che il mio metabolismo faccia affidamento in modo particolarmente elevato al terzo meccanismo di sintesi anaerobica della energia descritto più sopra, allora potrebbe aversi una produzione anomala di adenosina. Questa sostanza potrebbe causare vasodilatazione e depressione della trasmissione dopaminergica, e quindi costituire la base fisiologica di miei crash. Bisogna tuttavia menzionare il fatto che nello studio metabolomico di Robert Naviaux l’adenosina è stata misurata, e mentre nei maschi non è risultata alterata, nelle femmine è addirittura più bassa del normale (non più alta) (Naviaux R et al. 2016). Quindi al momento non esistono dati sperimentali a sostegno di questa ipotesi. Resta tuttavia plausibile, per me e per altri pazienti, lo scenario in cui un ciclo di Krebs ipoattivo (forse perché le sue vie di rifornimento sono bloccate) porta a un aumento della sintesi anaerobica di energia con uno o più dei sistemi anaerobici indicati. Ciascuno di essi è poco efficiente e richiede un prezzo metabolico da pagare.

Approfondimenti

  • Studio di Myhill e colleghi sui mitocontri dei neutrofili (qui).
  • Studio di Yamano e colleghi sul ciclo di Krebs (qui).
  • Studio metabolico di un paziente (qui).

Komaroff e la teoria del tutto

Komaroff e la teoria del tutto

Introduzione

Si è appena concluso un seminario telematico (webinar) in cui Antony Komaroff ha offerto una sua panoramica sui contenuti della ultima IACFSME, una conferenza biennale che riunisce i maggiori esponenti della ricerca sulla ME/CFS, tenutasi quest’anno in Florida (Fort Lauderdale), presentando però in realtà anche molti vecchi studi. Komaroff ha inoltre proposto il suo modello teorico per spiegare i riscontri dei vari studi. Il webinar è stato organizzato da Solve ME/CFS Initiative e moderato dal Dr. Zaher Nahle. I punti toccati da Komaroff sono sintetizzati in figura 1 (userò degli scatti, snapshot, che ho preso durante il seminario).

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Figura 1. Gli argomenti trattati saranno: il cervello, l’esercizio, il sistema imunitario e le infezioni, il metabolismo energetico, gli studi epigenetici, e l’ipotesi di Komaroff sul meccanismo patogenetico della ME/CFS.

Il relatore

Antony Komaroff è uno specialista in medicina interna e epidemiologia clinica, laureatosi alla università di Stanford. E’ stato direttore della divisione di medicina generale e primo intervento presso il Brigham & Women’s Hospital. E’ stato per diversi anni editore in capo di una divisione della Harward Medical School che si occupava di pubblicare articoli e libri di contenuto medico, rivolti al grande pubblico. La sua ricerca scientifica si è concentrata, tra le altre cose, su infezioni del sistema respiratorio e del tratto urinario, sul virus HHV-6 (ceppo A e ceppo B) e sulla ME/CFS. Nel complesso è autore o coautore di 230 articoli scientifici.

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Figura 2. Una sintesi delle anormalità riscontrate nella ME/CFS al livello del sistema nervoso centrale, di quello periferico, e del sistema neuroendocrino.

Cervello, infiammazione ed energia

Nella ME/CFS numerosi studi hanno dimostrato negli anni anomalie nel sistema nervoso. Tra queste (vedi figura 2):

  • una depressione della attività della centralina neuroendocrina (ipotalamo-ipofisi) con ripercussioni sui surreni;
  • un complessivo rallentamento della velocità di elaborazione delle informazioni non riconducibile a disturbi dell’umore;
  • una disregolazione del sistema nervoso autonomo (tanto del ramo simpatico che di quello parasimpatico);
  • alterazioni volumetriche (ad esempio riduzione della materia bianca e della materia grigia) rilevabili con la risonanza magnetica;
  • aree di ipoperfusione rilevabili con la tomografia a emissione di singolo fotone (SPECT);
  • attivazione del sistema immunitario innato (microglia) rilevabile con la tomografia a emissione di positroni (PET);
  • perdita di connetività tra aree diverse della corteccia, rilevata con elettroencefalgramma (EEG).

Come esempio di ipoperfusione nella ME/CFS, Komaroff ha mostrato alcune sezioni assiali del cervello di un paziente, ottenute con la metodica SPECT (vedi figura 3). Ricordo brevemente che nella SPECT un computer ricostruisce delle immagini dei tessuti umani, a partire dalla emissione di un isotopo radioattivo iniettato nel paziente. Nella figura si nota come il segnale sia debole in uno dei due emisferi (il colore blu indica che l’attività cerebrale è ridotta). Questo, dice Komaroff, dimostra una insolita ipoattività cerebrale, infatti in entrami gli emisferi dovrebbe registrarsi grossomodo la stessa attività (quindi lo stesso colore giallo-rosso).

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Figura 3. Sezioni assiali dalla SPECT di un paziente ME/CFS. Un emisfero di questo paziente (in blu) appare disattivato rispetto all’altro emisfero (colre giallorosso).

Komaroff ha citato anche uno dei due lavori che hanno dimostrato un aumento del lattato nei ventricoli laterali dei cervelli dei pazienti ME/CFS (Mathew, 2009). Il lattato è, insieme al piruvato, il prodotto finale della glicolisi (vedi questo post) e un suo aumento può indicare un difetto del sistema aerobico (mitocondri). E’ possibile misurare il lattato, e molte altre molecole, leggendo e interpretando il campo magnetico indotto sul tessuto cerebrale da un campo magnetico esterno. L’apparecchio che svolge questa funzione è la risonanza magnetica spettroscopica (una introduzione a questa tecnologia si trova qui). In genere la RM spettroscopica del cervello analizza un volume (64 cm^3) della materia bianca al di sopra dei ventricoli laterali. Se si viene sottoposti a questo esame si tenga presente che l’anomalia del lattato nella ME/CFS  non è stata riscontrata in quella sede anatomica, ma nel fluido contenuto nei ventricoli laterali. In figura 4 potete vedere l’accumulo significativo di lattato nel cervello dei pazienti ME/CFS, se confrontati con controlli sani e persone affette da disturbi d’ansia.

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Figura 4. Accumulo di lattato nel liquido contenuto nei ventricoli laterali del cervello di pazienti ME/CFS, rispetto a controlli sani e a persone con disturbo d’ansia.

Sempre sulle anomalie del cervello, Komaroff ha ricordato un piccolo ma significativo studio che nel 2014 fece rapidamente il giro del mondo. Ricordo ancora dove ero e cosa facevo, quando potei leggere l’articolo per la prima volta. Lo studio si basa sull’utilizzo di una sostanza radioattiva in grado di legarsi selettivamente alle cellule del sistema immunitario innato del cervello (microglia) le quali siano ‘attivate’, come nel caso di una infezione in corso. Il segnale viene rilevato da un apparecchio PET, che lo interpreta, restituendo la posizione delle aree del parenchima cerebrale sede di attivazione immunitaria (neuroinfiammazione). Ebbene,  i giapponesi dimostrarono che i cervelli dei pazienti ME/CFS emettevano un segnale significativamente maggiore dei controlli sani, in varie aree del cervello (vedi figura 5) (Nakatomi Y et al. 2014). Questo riscontro permette tecnicamente di classificare la ME/CFS come una encefalite (infiammazione del cervello, letteralmente) individuando anche la fonte della infiammazione nella microglia e le sedi anatomiche della infiammazione.

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Figura 5. Il segnale del legante radioattivo dello studio Nakatomi dimostrò nel 2014 che i pazienti ME/CFS esaminati avevano una forma di encefalite, ovvero di infiammazione del cervello.

Per gli studi volumetrici del cervello Komaroff si limita a citarne uno del 2005 (vedi figura 6), in cui fu dimostrata una perdita significativa di volume della materia grigia nei pazienti ME/CFS, rispetto a controlli sani della stessa età e dello stesso sesso (De Lange FP et al. 2005).

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Figura 6. Due gruppi di pazienti ME/CFS, divisi per età, presentano una riduzione sigificativa dl volume della materia griggia, rispetto a controlli sani dello stesso sesso e della stessa età.

La conclusione di Komaroff per quanto riguarda il cervello è che vi sia un processo patologico che si manifesta in una perdita oggettiva di volume e di attività cerebrale, di origine sconosciuta. La sua ipotesi, supportata dallo studio giapponese sulla attivazione della microglia, è che una infezione persistente o una malattia immunitaria che colpisce una parte del cervello, sia la causa ultima delle anomalie osservate.

Muscoli, infiammazione ed energia

Analogamente a quanto rilevato per il cervello, anche i muscoli sono sede di un aumento di acido lattico nella ME/CFS, soprattutto dopo esercizio fisico. Komaroff ricorda uno studio del 2012 (Jones DEJ et al 2012) in cui l’utilizzo della risonanza magnetica spettroscopica ha dimostrato una significativa riduzione del pH nei muscoli, causata da esercizio (vedi figura 7). Si consideri che il pH nei muscoli è ritenuto inversamente proporzionale al contenuto di acido lattico. Quindi questo riscontro depone per un difetto nel sistema aerobico di produzione della energia. Lo stesso studio comprendeva diverse misure dello scambio di gas durante gli esercizi e potè dimostrare una riduzione della soglia anaerobica, risultato consistente con numerosi altri studi, tra i quali quelli del gruppo di Vanness (Vanness, 2007), (Snell, 2013). La riduzione della soglia anaerobica durante un esercizio indica che per erogare la potenza di un watt, il soggetto usa meno ossigeno rispetto al controllo sano. Da questo si deduce che il sistema anaerobico viene usato più del dovuto, a discapito di quello aerobico. Questo tipo di utilizzo della energia è disfunzionale, perché il sistema anaerobico è poco efficiente e richiede lunghi periodi di recupero. Alcuni degli studi che hanno indagato questo fenomeno sono riassunti in figura 8. Alcuni di questi studi sono discussi in questo post.

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Figura 7. I pazienti ME/CFS presentano un accumulo anomalo di acido lattico nei muscoli, dopo esercizio, dimostrato da una riduzione significativa del pH, rispetto al controllo sano.
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Figura 8. Studi che hanno dimostratoun difetto nel sistema aerobico nella ME/CFS, con riduzione della soglia anaerobica.

Sistema immunitario

Komaroff ha citato velocemente diversi studi sulle anomalie del sistema immunitario in questi pazienti, alcuni dei quali di più di venti anni fa, e tuttavia ancora attuali (vedi figura 9). In particolare Komaroff ha ricordato la messe di dati sulla riduzione della attività citotossica delle NK. Una ridotta capacità delle NK di uccidere cellule invase da virus è stata dimostrata in più studi sulla ME/CFS. Per maggiori dettagli su questo argomento si vada a questo post.

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Figura 9. Studi sul sistema immunitario nella ME/CFS, in particolare gli storici studi sulla riduzione della citotossicità delle NK, sulla disfunzione del percorso metabolico dell’enzima RNase-L, e sui livelli anomali di alcune citochine.

Komaroff ha recuperato anche i lavori che dimostrarono nella ME/CFS la presenza di una variante a basso peso molecolare di Rnasi-L (solo 37kD di peso), diversa da quella presente nel controllo sano (83kD di peso), la quale è stata associata a una disfunzione di questo ramo della risposta antivirale (Suhadolnik et al., 1997). Per maggiori dettagli sull’argomento si vada a questo post. Komaroff si è poi soffermato sugli studi relativi alle citochine, ovvero i messaggeri con cui i leucociti (globuli bianchi) riescono a scambiarsi informazioni e a concertare la risposta immunitaria. In particolare ha discusso lo storico studio di Hornig e colleghi (Hornig M et al. 2015), al quale lui stesso ha partecipato, in cui fu dimostrato che nei pazienti con una durata della malattia inferiore ai tre anni i livelli delle 51 citochine esaminate erano maggiori rispetto al controllo sano, mentre per durate maggiori della patologia gli stessi livelli scendevano al di sotto della normalità (vedi figura 10). La deplezione delle citochine nelle ME/CFS di lunga durata non ha ricevuto tuttora una spiegazione, ma Komaroff ricorda la interpretazione ipotetica riportata nello studio stesso, ovvero che i linfociti, dopo una lotta di anni contro qualcosa di indefinito, arrivano ad uno stato di esaurimento. Questo fenomeno è stato in effetti già osservato nelle infezioni croniche (Utzschneider DT et al. 2013).

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Figura 10. Lo studio Hornig del 2015 dimostrò una attivazione immunitaria nella ME/CFS seguita, dopo alcuni anni di malattia, da una depressione immunitaria.

E’ stato molto interessante per me l’accenno di Komaroff a uno studio successivo in cui le stesse 51 citochine venivano misurate nel liquor, non nel sangue periferico. Infatti, in questo studio (Hornig M et al. 2016) l’attivazione immunitaria risulta persistente, ovvero non si registra lo stesso esaurimento con gli anni. In figura 11 si può vedere ad esempio il livello di CCL11, una citochina coinvolta nel reclutamento dei neutrofili, il quale è sensibilmente elevato nella ME/CFS e nella sclerosi multipla (MS), rispetto ai controlli sani.

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Figura 11. Lo studio Hornig del 2016 sule citochine del liquido spinale, dimostra una persistente attivazione immunitaria nel cervello, senza il fenomeno di esaurimento riportato nel sangue periferico.

Komaroff anticipa poi che un nuovo grande studio sulle citochine della Stanford University è stato presentato alla IACFS/ME con prove consistenti con una significativa attivazione del sistema immunitario. In particolare questo studio ha dimostrato l’elevazione di 17 citochine (di cui 13 sono proinfiammatorie) nel sangue periferico dei pazienti ME/CFS. Cosa ancora più importante, l’alterazione è tanto maggiore quanto più è grave il paziente (vedi figura 13). Un abstract dello studio è disponibile qui, a pagina 31.

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Figura 13. Studio Montoya, non ancora pubblicato, sulla correlazione fra i livelli di 17 citochine (principalmente proinfiammatorie) e la gravita della ME/CFS.

Komaroff passa poi velocemente in rassegna gli studi sugli autoanticorpi nella ME/CFS, che sono riassunti in figura 14. Chi fosse in particolare interessato agli anticorpi anti-cardiolipina nella ME/CFS, può consultare questo post.

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Figura 14. Sinossi degli studi sugli autoanticorpi nella ME/CFS.

La conclusione di Komaroff per quaste sezione del suo seminario è che:

“Qualcosa ha attivato diversi rami del sistema immunitario. Non sappiamo di cosa si tratti, ma degli agenti infettivi potrebbero essere una spiegazione ragionevole. L’attivazione del sistema immunitario dentro o in prossimità del cervello, o in prossimità dei nervi che diramano dal cervello, può spiegare molti dei sintomi della ME/CFS” (vedi figura 15).

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Figura 15. La conclusione della sezione sul sistema imunitario anticipa quella che sarà la conclusione finale del seminario.

Il metabolismo energetico

Ho parlato estesamente dei nuovi studi sul metabolismo energetico nella ME/CFS in questo blog (vedi questa categoria), più di quanto abbia fatto Komaroff nel suo seminario, tuttavia il professore ha fornito la prima vera inaspettata indiscrezione sulle ricerche in corso, proprio in questa sezione del suo intervento. In particolare ha precisato che gli studiosi norvegesi attualmente impegnati nella sperimentazione del Rituximab nella ME/CFS, stanno conducendo, in parallelo, dei loro studi metabolici grazie ai quali avrebbero potuto far risalire la disfunzione metabolica a un qualche problema nel punto di congiunzione fra la glicolisi e il ciclo di Krebs, ovvero l’enzima piruvato deidrogenasi (PDH). Il PDH converte il piruvato in acetil-coenzima-A (vedi figura 16). Il difetto sarebbe dovuto a un autoanticorpo.

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Figura 16. I norvegesi avrebbero rilevato un problema metabolico dovuto a qualche difetto al livello dell’enzima piruvato deidrogenasi, che alimenta il ciclo di Krebs. Il difetto sembra riconducibile a un autoanticorpo.

Il ruolo dell’intestino

Komaroff enumera velocemente i possibili legami tra patologie dell’intestino e la ME/CFS, e lo fa citando una recentissima revisione della letteratura scientifica sull’argomento, un lavoro della University of East Anglia (UK) (Navaneetharaja N et al. 2016) (vedi figura 17). I numeri parlano da soli, l’intestino ospita un numero di cellule 10 volte maggiore di quello di tutte le cellule del corpo, per un numero complessivo di geni di 5-8 milioni (gli esseri umani hanno solo 20 mila geni). Il microbioma interagisce con il nostro cervello sintetizzando neurotrasmettitori (serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA, acetilcolina). Inoltre sintetizza direttamente molecole infiammatorie (come le citochine e le prostraglandine) o ne induce la sintesi da parte del sistema immunitario intestinale. Creando un ambiente infiammatorio sulle pareti dell’intestino, ne aumenta la permeabilità, consentendo ai batteri e alle tossine da loro rilasciate di entrare nel circolo ematico. Per chi fosse interessato, questi argomenti sono stati discussi in modo più dettagliato in questo post.

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Figura 17. Komaroff cita una recente revisione inglese della letteratura sul ruolo dell’intestino nella patogenesi della ME/CFS.

La teoria del tutto

In conclusione Komaroff ricorda brevemente le caratteristiche del così detto “sickness behavior”, uno schema comportamentale che accompagna le malattie infettive, in cui il malato è indotto a ritirarsi in solitudine e a ridurre la sua attività (Moreau, 2008). E’ un comportamento che ha lo scopo di costringere il soggetto a riposarsi e ad avere pochi contatti sociali, così da garantire un recupero migliore e da evitare il contagio ad altre persone. Secondo Komaroff la ME/CFS è spiegabile come il cronicizzarsi del sickness behavior, a causa della persistenza di ciò che lo ha causato, che può essere una infezione cronica e/o un processo infiammatorio (ad esempio dovuto ad autoanticorpi) (vedi figura 18). Più precisamente Komaroff specifica che il sickness behavior è indotto in questi pazienti dal sistema immunitario innato del cervello (microglia). A completamento della ipotesi, aggiunge che affianco alle classiche cause infettive, sembra ormai possibile  coinvolgere nella patogenesi  anche la flora intestinale, che probabilmente svolge un qualche ruolo nel perpetuare l’infiammazione.

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Figura 18. La teoria di Komaroff: la ME/CFS è uno stato di sickness behavior cronico, sotteso da una attivazione immunitaria cronica del cervello, causata da malattie infettive e/o immunitarie, e sostenuta forse da alterazioni nella flora intestinale.

Komaroff precisa che la ME/CFS è definita in base a criteri clinici che probabilmente raggruppano malattie leggermente diverse fra lro, con sintomi simili ma cause diverse (figura 19).

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Figura 19. La ME/CFS racchiude un insieme di patologie diverse, con sintomi simili ma cause diverse.

Commento sulle infezioni

L’ipotesi di Komaroff non è nuova, anzi. La ME/CFS è nata proprio con questa ipotesi, per quello che mi risulta. Quando cominciai a studiare seriamente la patologia, per cercare di risolvere il mio caso, decisi che la prima cosa da fare sarebbe dovuta essere quella di cercare delle infezioni e, se trovate, provare a curarle. Questo mi avrebbe permesso di risolvere la malattia senza dover intraprendere la ricerca del meccanismo che produce i sintomi. Nel mio caso l’infezione è stata trovata, ed è plausibile, vista la sua natura, che alimenti i sintomi attraverso il meccanismo descritto da Komaroff. Nel complesso però bisogna dire che nel sangue periferico dei pazienti ME/CFS non sembrano esservi infezioni rilevabili (vedi questo post). Questo tuttavia sembra compatibile con l’ipotesi -proposta anche da Komaroff- che si tratti di infezioni neurotropiche (cioè del cervello) con bassa attività. In effetti diversi studi hanno dimostrato che la ricerca di virus nel sangue periferico non è in grado di rilevare la presenza di enterovirus, parvovirus, e herpesvirus nei tessuti (cervello, intestino, cuore) (IOM, 2015, pag. 159).

Commento sulla malattia di Lyme

Borrelia burgdorferi sensu lato è una infezione neurotropica (specialmente in Europa, dove è presente la specie B. garinii) e sembra in grado di sopravvivere vita natural durante nell’ospite, anche dopo trattamento antibiotico, in uno stato di latenza in cui il metabolismo dei batteri è molto lento (quasi bloccato) (Feng J et al 2014), (Embers, 2012), (Sharma, 2015). Tuttavia la sieroprevalenza di Borrelia nella ME/CFS è molto bassa, paragonabile a quella della popolazione generale (Pollark RJ, 1995), (Mawle AC, 1995). Quindi è improbabile che la ME/CFS sia dovuta a questo agente patogeno, se non in pochi, rari casi. Viceversa, solo circa un 13% di coloro che sperimentano i sintomi cronici della malattia di Lyme, soddisfa i criteri diagnostici della ME/CFS (Bujak DI, 1996). Quindi i pazienti ME/CFS con evidenza di contatto con Borrelia rappresentano un piccolo sottogruppo a cui il modello di Komaroff si potrebbe applicare abbastanza bene.

Commento sul sickness behavior

Il sickness behavior, come detto, è un modello comporamentale descritto in molti organismi durante la fase acuta di una infezione (Moreau, 2008) e sembra governato da un dialogo fra il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale (Sankowski R et al. 2015). Proporre, come ha fatto Komaroff, il modello secondo cui la ME/CFS sia un sickness behavior cronico (sotteso da una infezione cronica o da una malattia immunitaria) è sicuramente interessante, ma presenta alcune difficoltà:

  1. molte persone con infezioni croniche note (come la epatite C o l’HIV) o con malattie autoimmuni (sclerosi multipla, Lupus) non soddisfano i criteri per la ME/CFS;
  2. il sickness behavior potrebbe spiegare una fatica centrale, ma non sembra associato a quella periferica.

Riguardo al secondo punto, ricordo che la fatica centrale è quella che si può ricondurre a disfunzioni del metabolismo cerebrale (dovute a infezioni, infiammazioni, traumi, lesioni etc) ed è presente ad esempio nel Parkinson, nella sclerosi multipla, nella depressione etc. La fatica periferica invece è legata a patologie esterne al sistema nervoso centrale, come miopatie, epatopatie, problemi cardiaci etc. A mio avviso nella ME/CFS abbiamo sia una fatica centrale che una fatica periferica, e per economia di pensiero, dobbiamo ipotizzare che la causa sia la stessa. In questo senso il sickness behavior non sembra adeguato a spiegare la fatica della ME/CFS, a meno che non si ammetta che un sickness behavior prolungato non possa influenzare il metabolismo cellulare con qualche tipo di segnaletica biologica al momento sconosciuta. Ma resterebbe comunque il problema che nelle malattie infettive croniche note e nelle malattie autoimmuni note la clinica della ME/CFS raramente è presente.

Io credo a questo punto che ci possa essere un meccanismo molto specifico, ancora non scoperto e forse con base genetica, che può trasformare in alcuni soggetti una malattia infettiva e/o immunitaria in ME/CFS.

RNasi-L nella ME/CFS

In seguito a un attacco virale, le cellule del nostro corpo sintetizzano INF-alpha, una molecola che innesca la risposta antivirale del sistema immunitario innato, attivando le cellule NK (Sompayrac, How the immune system works, 2012). L’INF-alpha è anche coinvolto nell’attivazione dell’enzima 2-5A sintetasi, il quale a sua volta attiva l’enzima Rnasi-L. Quest’ultimo, tra le innumerevoli funzioni, è ritenuto costituire un attore importante della risposta antivirale (Englebienne e De Meirleir, Chronic fatigue syndrome, a biological approach, 2002). Ebbene, nella ME/CFS è stato dimostrata la presenza di una variante a basso peso molecolare di Rnasi-L (solo 37kD di peso), diversa da quella presente nel controllo sano (83kD di peso), la quale è stata associata a una disfunzione di questo ramo della risposta antivirale (Suhadolnik et al., 1997). Kenny De Meirleir sarebbe anche stato in grado di dimostrare che questa anomalia viene corretta dalla somministrazione dell’Ampligen nel corso del trial identificato come AMP-509 (Mitchell WM, 2016). La presenza della versione a basso peso molecolare di Rnasi-L potrebbe costituire dunque un marcatore utile a identificare coloro che potrebbero beneficiare dall’uso dell’Ampligen. Da notare comunque che la recente revisione della letteratura dell’IOM non fa menzione dell’Rnasi-L tra le anomalie del sistema immunitario (IOM, 2015).

Cellule NK nella ME/CFS

Una ridotta capacità delle NK di uccidere cellule invase da virus (vedi figura 1) è stata dimostrata in più studi sulla ME/CFS. In particolare, ben 16 studi hanno dimostrato una ridotta citotossicità delle NK quando le cellule K562 siano usate come bersaglio (IOM, 2015). Uno dei primi studi in merito credo sia quello di Caligiuri e colleghi del 1987  (Caligiuri et al., 1987). In seguito si poté chiarire che questa difettosa citotossicità risulta legata a una ridotta concentrazione intracellulare (nelle NK) di perforina (Maher et al., 2005), l’enzima che tanto le NK che le T CD8+ usano per indurre l’apopotosi delle cellule infette. In studi ancora posteriori è stato accertato sorprendentemente che, a fronte di una concentrazione ridotta di perforina, si ha un aumento della espressione di RNA messaggero relativo a questa molecola, sempre nelle NK (Brenu EW, 2011). E’ come se le NK tentassero di aumentare la concentrazione intracellulare di perforina, senza riuscirci. Ebbene, è stato dimostrata in vitro la capacità dell’Ampligen di migliorare il funzionamento delle NK provenienti da pazienti CFS (Strayer et al., 2015). Sfortunatamente non esistono dati in vivo, tuttavia anche la misura della citotossicità delle NK sembra avere il potenziale di identificare un gruppo di pazienti che potrebbero beneficiare del farmaco. Si consideri inoltre che la citotossicità delle NK è ridotta anche in altre patologie, come il lupus eritematoso sistemico e la sindrome di Sjögren (Struyf NG et al. 1990).

In Italia la misurazione della “citotossicità spontanea delle NK” (utilizzando cellule K562 come bersaglio) è un esame previsto in molte regioni (se non tutte) e tabulato con codice 90.59.3 e costa una ventina di euro (vedi link per Lombardia), ma in pratica nessun ospedale sembra eseguirlo. E ci si vede costretti a mandare il sangue in Germania, dove i prezzi sono triplicati e dove non c’è garanzia della qualità dell’esame. Sarebbe interessante eseguire questa misura, perché secondo gli ultimi studi della Griffith University (Nguyen T et al. 2016), il pregnenolone è in grado di ripristinare la normale citotossicità delle NK nei pazienti CFS.

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