Introduzione

Alcuni laboratori offrono la conta delle cellule natural killer che esprimono il CD57 (NK CD57+ o anche CD3-CD57+) come test di supporto alla diagnosi della malattia di Lyme e, soprattutto, come marcatore utile a monitorare la risposta del paziente alla terapia antibiotica. Valori bassi della conta assoluta di questa sottopopolazione linfocitaria sarebbero indicativi di una infezione in corso da B. burgdorferi sl. Vediamo brevemente quali sono i dati a favore e quelli a sfavore dell’uso di questo esame immunitario nella malattia di Lyme.

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Figura 1. Rappresentazione qualitativa delle sottoclassi delle cellule NK, identificate dagli antigeni CD56, CD57 e CD16. Si noti che la sottopopolazione che esprime il CD57 è costituita prevalentemente da NK che esprimono contemporaneamente il CD56DIM e il CD16. Disegno di Paolo Maccallini.

Cosa si intende per CD57?

Il CD57 è una glicoproteina rinvenuta per la prima volta nel 1981 sulla superficie delle cellule natural killer (NK) (Abo, T et Balch CM, 1981), un tipo di globuli bianchi coinvolti principalmente nella difesa contro infezioni intracellulari. Il CD57 è presente solo in una sottopopolazione di NK (Figura 1), ma è espresso anche da alcune cellule T CD4+ (Velardi A et al. 1986) e T CD8+ (Clement LT et al. 1984) (Figura 2), nonché da varie cellule del sistema nervoso centrale e periferico dei vertebrati (Schuller-Petrovic S et al. 1983).

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Figura 2. Sottopopolazioni linfocitarie che esprimono il CD57. Si noti che le NK CD57+ possono anche essere designate CD3-CD57+, in quanto non esprimono l’antigene CD3, a differenza delle cellule T CD57+, che invece possono essere designate CD3+CD57+. Disegno di Paolo Maccallini.

NK CD57+ e malattia di Lyme

Nella malattia di Lyme è stato riportata una riduzione della conta delle NK CD57+ (ma non delle cellule T CD8+CD57+ né delle NK CD56) in uno studio su 73 pazienti con sintomi persistenti della malattia di Lyme (Stricker RB et Winger EE 2001) e in almeno due case study (Stricker RB et al. 2002), (Stricker RB et Winger EE 2003). Questi dati tuttavia non sono stati confermati in uno studio successivo su nove pazienti Lyme con sintomi cronici (Marques A et al. 2009). Stricker e colleghi osservarono che i valori più bassi della conta delle NK CD57+ competeva a pazienti Lyme con sintomi cronici di tipo neurologico, e che un trattamento antibiotico in grado di portare i pazienti alla remissione, comportava anche la normalizzazione della conta delle NK CD57+ (vedi Figura 3). Da queste rilevazioni (per ora non confermate da altri autori) e dalla constatazione di valori normali delle NK CD57+ nella infezione acuta da B. burgdorferi sl, Stricker e colleghi hanno proposto la conta delle NK CD57+ come un marcatore specifico e sensibile della persistenza di una infezione cronica nella malattia di Lyme (Stricker RB et Winger EE 2001).

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Figura 3. Conta delle NK CD57+ in pazienti Lyme con sintomi cronici di tipo neurologico (LDN), in Lyme con sintomi cronici muscolo-scheletrici (LDM), in pazienti Lyme in remissione (LDR), in controlli adulti sani (HV), in bambini con disordini del spettro autistico (ADS) e in una popolazione pediatrica sana (PHV). I dati dei gruppi LDN, LDM e LDR sono tratti da (Stricker et Winger 2001), quelli del gruppo HV sono da (Marques A et al. 2009). Quelli dei gruppi ASD e PHV sono da (Siniscalco D et al. 2016). I dati sono riportati come media (mean) più/meno una deviazione standard (SD). Grafico di Paolo Maccallini.

Perché le NK CD57+ diminuiscono?

Una possibile giustificazione del motivo per il quale le NK CD57+ dovrebbero ridursi di numero nella infezione cronica da B. burgdorferi sl è stata proposta dallo stesso Stricker, il quale ha notato che questi leucociti sono inibiti dalle citochine sintetizzate dalle T CD4+, ovvero INF-γ, TNF-α e IL-2; dunque una loro riduzione potrebbe riflettere una stimolazione cronica delle T CD4+ da parte di B. burgdorferi sl (Stricker RB et al. 2002). Questa ipotesi è consistente con l’osservazione che nella malattia di Lyme si manifesta una attivazione selettiva delle cellule T CD4+ (Yssel H et al. 1991). De Meirleir ha proposto invece uno scenario in cui la prostaglandina E2 sopprime la risposta imunitaria delle NK, tra cui in particolare quella delle NK CD57+ (De Meirleir K et al. 2016, in IACFS/ME 2016 syllabus, pag 30).

NK CD57+ in altre patologie

Sebbene sia stato riportato dagli stessi autori che tale conta risulta normale in diverse patologie infettive e autoimmuni, è tuttavia da rilevare che recentemente un ridotto numero di NK CD57+ è stato riportato anche in bambini con manifestazioni dello spettro autistico (Siniscalco D et al. 2016) (vedi Figura 3). Inoltre una deplezione dei leucociti che esprimono il CD57 è stata in passato riferita in malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e la sindrome di Sjögren (Struyf NG et al. 1990) (vedi figura 4). In base a quest’ultima osservazione, una misurazione contemporanea delle NK CD57+ e delle cellule T CD57+ sembrerebbe dunque necessaria a discriminare tra malattie autoimmuni e infezione cronica da B. burgdorferi sl. Recentemente De Meirleir ha proposto uno scenario in cui la prostraglandina E2 indotta da lipopolisaccaridi provenienti da batteri intestinali deprime le cellule NK, e in particolare riduce il numero delle NK CD57+, nei pazienti affetti da ME/CFS (De Meirleir K et al. 2016, in IACFS/ME 2016 syllabus, pag 30). Nella ME/CFS, due studi hanno dimostrato una riduzione del numero delle cellule Natural Killer che esprimono il CD57 (Gupta S et Vayuvegula B 1991), (Tirelli U et al. 1994).

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Figura 4. Conta delle CD45+ CD57+ nella syndrome di Sjögren (SS), nel lupus eritematoso sistemico (SLE) e nei controlli sani (HV). I dati sono presi da (Struyf NG et al. 1990) e sono stati convertiti da media + errore standard a media (mean) più/meno deviazione standard (SD), per renderli omogenei a quelli della figura 3, anche se qui non abbiamo una distribuzione gaussiana.
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Figura 5. Sottopopolazioni linfocitarie di una paziente con clinica CFS e PCR positiva per Borrelia burgdorferi. Le CD45+ sono complessivamente ridotte. I valori dele CD3-CD57+ sono stati ottenuti sottraendo il valore delle CD3- CD57+ a quello delle CD45+ CD57+. Tabella di Paolo Maccallini.

Discussione di un caso

Come abbiamo visto la riduzione del numero delle NK CD57+ non è un marcatore specifico della malattia di Lyme, infatti l’insieme dei linfociti che esprimono il CD57+ (ovvero i CD45+CD57+) risultano complessivamente depressi in almeno due patolgie autoimmuni (Lupus sistemico e Sjögren), mentre le NK CD57+ sono depresse nei disturbi dello spettro autistico (dove però non è stata effettuata una misura dei CD45+CD57+). Un modo per aumentare la specificità di questo marker sarebbe quello di misurare contemporaneamente le NK CD57+ e le T CD57+ (oppure le CD45+CD57+), infatti Stricker e colleghi dimostrarono che nella Lyme cronica le prime risultavano depresse, mentre le seconde non lo erano, e questa sembra una circostanza peculiare della Lyme (che andrebbe però confermata da studi indipendenti). In figura 5 riporto le sottopopolazioni linfocitarie di una paziente con clinica ME/CFS e PCR positiva per Borrelia burgdorferi. Come si vede le sue NK CD57+ sono molto basse (21,2 cellule/microlitro). Tuttavia si vede anche che tutti i suoi linfociti che esprimono il CD 57 sono depressi (105 cellule/microlitro), mentre le cellule T che esprimono il CD57 (le CD3+CD57+) sono nella norma. Quindi il presente caso  rientra sia nel profilo descritto da Stricker e colleghi nel 2001 (Stricker et Winger 2001), che in quello riscontrato nelle malattie autoimmuni (Struyf NG et al. 1990).

Conclusioni

La conta delle NK CD57+ non costituisce un marcatore specifico della malattia di Lyme, infatti tutti i linfociti che esprimono il CD57 sono depressi anche nelle malattie autoimmuni. Un modo per aumentare la specificità di questo marcatore è quello di misurare contemporaneamente anche il livello delle CD3+CD57+, poiché nella malattia di Lyme è stata riportato un decremento delle NK CD57+, ma non delle CD3+CD57+.

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23 pensieri su “La conta delle NK CD57+ nelle malattie autoimmuni, nella ME/CFS e nella malattia di Lyme

  1. Carissimo Paolo, spieghi cose complicate con notevole capacità di sintesi e logica. E’ quindi un piacere leggerti , pur essendo una profana nella materia .
    Complimenti e grazie di cuore..per la fatica enorme che fai e non tieni per te..ma diffondi generosamente.
    Marina

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  2. Ciao Paolo
    Grazie per le tue info in questo articolo.
    Un dubbio però:
    Gli T CD57 sarebbero la conta dei cd3+ / cd57+?
    Nella tua conclusione dici che alcuni studi hanno riscontrato che gli T CD57 sono infatti normali nella lyme cronica mentre i nk cd57 sono depressi.
    Se ciò che ho scritto è giusto la diagnosi di ipotetica lyme fattami dal prof di Trieste per i cd3+ cd57+ è sbagliata… Io tra l atro non ho sintomi riconducibili ad una lyme cronica per cui sono MOLTO confusa.
    Grazie

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  3. Ciao Michy!

    Quello che hai scritto è corretto: nella Lyme cronica si riporta una riduzione delle NK CD57+ (alias CD3- CD57+) e un valore normale delle T CD57+ (alias CD3+ CD57+). In generale si fa confusione, ma le due popolazioni linfocitarie sono distinte.

    La tua osservazione è molto pertinente.

    Grazie!

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  4. Oh caspita. Ora che faccio? Scrivo al prof e gli faccio presente tale suo errore.
    Mi appare grave fare una diagnosi di ipotetica lyme cronica sulla base di una depressione dei miei cd3+/cd57+! Alla prima visita con il dott. Di Trieste mi disse che non dubitava lyme visto i miei sintomi. Dovo aver visto gli esami da lui prescritto(tutti negativi per autoimmunita, virus, pcr digital borrelia,ecc) l’unico esame fuori range è stato i cd3+cd57+ 18 (60-400)… Per questo mi sta facendo fare cicli di anoxicillina che mi stanno creando un’astenia enorme.
    Cosa ne pensi Paolo? Quel mio sintomo basso potrebbe essere invece sintomo di altre patologie?

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  5. Diciamo che si può immaginare che la depressione dei linfociti con CD57 sia una conseguenza di qualche dusfunzione immunitaria diffusa nelle patologie autoimmuni, non solo quelle della figura 4. Potrebbe darsi che i tuoi sintomi siano riconducibili a una disfunzione immunitaria, magari non ancora conosciuta.

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  6. Ahimè.. Guardando la tabella tua ho avuto dubbi. Ho riguarsato gi esami e ho appurato che il mio esae è cd-3cd57+ a 18.
    Ecco… Lyme cronica confermata.
    Chiedo acusa a te Paolo, al prof di Trieste e ai tuoi lettori.
    Un caro saluto

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  7. I casi sono tutti diversi. Quello che ti consiglio è di non fossilizzarti su una diagnosi, anche perché in nessun modo le NK CD57 basse sono un marcatore specifico di malattia di Lyme. Rimani comunque fiduciosa, alcune persone migliorano, altre guariscono, anche se spesso non si riesce a capire come.

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  8. Ciao Paolo
    Scusa se ti disturbo nuovamente.
    Ho controllato le coinfezioni che avevo testato nell’ospedale della mia città e ho notato che ho fatto solo la rickttesia igg igm (risultata negativa). Quando sono stata a Trieste non ho portato il referto e ho detto al dottore che avevo già fatto le coinfezioni. Così mi ha testato solo digital pcr borrelia, igg igm borrelia dicendo che il mio ospedale era attendibile in merito alle coinfezioni. Domani vado dal mio medico e vorrei fare igg igm di altre coinfezioni? Sai indicarmele?
    Grazie

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  9. Caro Paolo ti faccio i miei complimenti per il bell’articolo che hai scritto. Mi occupo anch’io della diagnosi e della terapia del morbo di Lyme. Volevo farti sapere che la conta delle NK CD57 viene Eseguita dal laboratorio valsambro di Bologna, attraverso l’invio del plasma al laboratorio Armin in Germania. Fanno anche la titolazione degli anti borrelia in Elispot. Metodica superiore come sensibilità e specificità alla Western blot.
    Un caro saluto. Marco Valentini

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    1. L’Elispot al momento non è raccomandabile, non ci sono studi a sostegno del suo uso. Non titola anti-borrelia, perché non misura anticorpi. La misura delle NK CD57 si fa in ospedale ma il suo significato è al momento dubbio. Io piuttosto inviterei i pazienti (e io sono un paziente) a fare la sierologia in ospedale, perché è tutto ciò che abbiamo al momento. Se vogliono spendere soldi, possono donarli a favore della ricerca scientifica, in modo che si possa avere un test migliore nel futuro. Grazie per i complimenti.

      Piace a 1 persona

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