Sommario

Discuto una serie di studi che evidenziano una qualche sofferenza del tronco encefalico e dei gangli della base nella ME/CFS, illustrando il rapporto funzionale tra queste due strutture anatomiche. Elenco alcuni studi sulla infezione del mesencefalo nella malattia di Lyme. Descrivo una patologia post-infettiva caratterizzata da un danno al mesencefalo – la encefalite letargica – e evidenzio alcune somiglianze con la ME/CFS e la Lyme. In conclusione faccio dei riferimenti al mio caso personale, in relazione a tutto quanto esposto.

1.Il primo studio: mesencefalo nella ME/CFS

Nel 2014, un gruppo giapponese delle università di Osaka e di Tokyo, arruolò 9 soggetti con diagnosi di ME/CFS in uno studio in cui, per la prima volta in questo tipo di pazienti, si faceva uso di un particolare metodo diagnostico in grado di rilevare neuroinfiammazione (Nakatomi Y et al. 2014). La premessa teorica di questo metodo diagnostico è che:

  • le cellule immunitarie residenti nel cervello (microglia) aumentano l’espressione della proteina TSPO quando sono attivate (vuoi per una infezione, oppure a causa di un disturbo immunitario).
cervello sezione.jpg
Figura 1. Sezione sagittale del cervello. In rosso sono evidenziate le strutture anatomiche in cui è stata riportata una attivazione anomala della microglia nella ME/CFS. Figura tratta da questo sito, con modifiche. Midbrain sta per mesencefalo.

La molecola 11C-(R)-PK11195 si lega con alta specificità alla proteina TSPO, ed essendo radioattiva, costituisce un mezzo di contrasto ottimale per evidenziare aree di attivazione della microglia, tramite apparecchi PET (Chen MK et al. 2008). Ebbene, il gruppo giapponese, con questo metodo, ha rilevato uno stato di significativa attivazione della microglia (neuroinfiammazione), nelle aree del cervello indicate di seguito (e riportate in rosso in figura 1 e 2).

  1. Mesencefalo, una struttura anatomica da cui partono importanti vie dopaminergiche, in contiguità spaziale con l’ipotalamo, che costituisce la centralina del sistema nervoso autonomo e del sistema endocrino. Dal mesencefalo si dirama il nervo cranico III, che controlla il movimento dei bulbi oculari, la apertura dell’iride, e le palpebre (Johns P 2014).
  2. Pons, appena sotto il mesencefalo, raccoglie una enorme quantità di fasci nervosi ascendenti e discendenti. E’ l’origine di fasci ascendenti di neuroni colinergici, e di neuroni noradrenergici. Dal pons emergono il nervo craniale VII, coinvolto nei muscoli facciali e nella sensazione del gusto (Johns P 2014).
  3. Talamo, sopra il mesencefalo, contiene un gran numero di sinapsi, che collegano le fibre nervose ascendenti che raggiungono la corteccia. E’ la via di accesso alla corteccia. Nella parte posteriore ospita la ghiandola pineale, organo che rilascia la melatonina, un ormone che regola il ciclo sonno-veglia. Il talamo contiene uno strato di materia bianca (il nucleo intralaminare) che è coinvolto nello stato di veglia (Johns P 2014).
  4. Corteccia cingolata, si trova immediatamente sopra il corpo calloso (la congiunzione fra i due emisferi) ed è considerata parte del lobo limbico, il quale è coinvolto nei processi emotivi e nella memoria (Johns P 2014).
  5. Amigdala, si trova vicino al polo temporale, davanti all’ippocampo (figura 2). E’ coinvolta nelle risposte emotive, in particolare quelle che presentano una connotazione di collera, paura, ansia. Più precisamente, l’amigdala stabilisce il tipo di emozione da associare a una data situazione. Per svolgere questo compito integra informazioni di tipo sensorio e di tipo cognitivo provenienti dalla parte superiore del cervello. Le proiezioni dell’amigdala innervano poi l’ipotalamo, il mesencefalo e il pons, regolando la risposta del sistema nervoso autonomo in funzione delle circostanze (Johns P 2014).
  6. Ippocampo, è in stretta relazione anatomica con il ventricolo laterale, ed è lambito dal liquor in esso contenuto. E’ in contatto con l’amigdala (figura 2). E’ coinvolto nella formazione di nuove memorie, soprattutto quelle di tipo episodico (avvenimenti della propria vita), contiene mappe (strade, piazze, percorsi di montagna, disposizione degli ambienti negli edifici) e alcune delle memorie biografiche (Johns P 2014).
amygdala-2
Figura 2. Amigdala e ippocampo.

Il picco di captazione del radiolegante (e quindi di infiammazione) fu riportato al livello del nucleo intralaminare del talamo sinisto, una struttura anatomica coinvolta nel sistema di attivazione reticolare, che gioca un ruolo nello stato di veglia e nella consapevolezza (come detto sopra) (vedi figura 3). La lateralizzazione della infiammazione (con prevalenza a sinistra) rimane un fenomeno difficile da spiegare. La infimmazione della amigdala risultò inoltre direttamente proporzionale alla gravità dei sintomi cognitivi. Si osservi che le strutture anatomiche interesate sono vicine fra loro, sono prossime al piano sagittale (il piano di simmetria del corpo umano), e sono nella parte bassa del cervello.

left thalamus.png
Figura 3. Il talamo sinistro risulta la regione più colpita da neuroinfiammazione nello studio giapponese su 9 pazienti ME/CFS. Si vede anche però l’estensione della lesione infiammatoria nella parte alta del mesencefalo omolaterale.

Una disfunzione del mesencefalo era stata già indicata in diversi studi precedenti, nella ME/CFS. Ipoperfusione del tronco enecfalico (mesencefalo+pons+medulla) fu evidenziata con l’uso della SPECT (Costa DC et al. 1995), mentre l’ipometabolismo della medesima regione fu dimostrato 3 anni dopo in Italia, usando la PET (Tirelli U et al. 1998). Ed è interessante notare che in entrambi questi studi il difetto nel tronco enecefalico differenzia la ME/CFS dalla depressione (in cui il tronco enecefalico sembra intatto, a differenza delle regioni frontali, che risultano più gravemente colpite nella depressione che nella ME/CFS). Diversi anni dopo l’uso di una risonanza magnetica volumetrica ha permesso di rilevare una perdita consistente di volume nel tronco encefalico, e in particolare nel mesencefalo (Barden LR et al. 2010). Un quelche tipo di danno o di patologia del mesencefalo è dunque da considerare plausibile nella ME/CFS.

2.Il secondo studio: gangli della base nella ME/CFS

Un mese dopo la pubblicazione dello studio giapponese di cui ho parlato sopra, venne pubblicato un lavoro sul malfunzionamento dei gangli della base in 18 pazienti ME/CFS (Miller AH et al. 2014). I gangli della base sono costituiti principalmente da materia grigia posizionata in profondità nei due emisferi, organizzata in diverse strutture anatomiche coinvolte nella cognizione, nel comportamento e nel movimento. Il principale componente dei gangli della base è il corpo striato, a sua volta divisibile in nucleo lentiforme (un oggetto lenticolare che si trova tra l’amigdala e la parte superiore del ventricolo laterale) e nucleo caudato (una specie di C, che si collega al nucleo caudato a livello di una sua estremità) (figura 4). Il nucleo caudato si divide ancora in putamen (la parte più lontana dal piano sagittale) e il globo pallido, che è la parte più interna (vedi figura 5).

basal ganglia.png
Figura 4.I gangli della base nella loro collocazione all’interno del cervello (a destra) e nella loro divisione in corpo lenticolare e corpo caudato, a sinistra.
basal ganglia 3.png
Figura 5. Sezione coronale del cervello, all’altezza dei gangli della base. Ho evidenziato il putamen e il globo pallido, che compongono il nucleo lenticolare. Ho indicato altresì il talamo, il mesencefalo e il pons, già trattati in precedenza. Mesencefalo e midbrain sono sinonimi.

Da un punto di vista funzionale, il corpo caudato e il putamen costituiscono un organo unico (detto striatum) il quale si occupa di ricevere input dalla corteccia cerebrale, mentre il globo pallido è l’unità di output, che invia segnali al talamo (figura 5). In particolare il putamen rivece gli input motori, mentre il caudato riceve segnali dalla corteccia prefrontale, che riguardano aspetti cognitivi e comportamentali. Un difetto nel putamen si associa al parkinsonismo, mentre una disfunzione nel nucleo caudato è associata al disturbo ossessivo-compulsivo. La regione in cui il nucleo caudato si inserisce nel nucleo lenticolare prende il nome di striato ventrale, o anche nucleus accumbens. Questa struttura sembra implicata nella motiviazione, e svolge un ruolo nella dipendenza da sostanze (Johns P 2014).

basal-ganglia-4
Figura 6. Lo striatum (nucleo caudato e putamen) riceve segnali dalla coreccia, il globo pallido trasmette segnali al talamo. In particolare il putamen rivece gli input motori, mentre il caudato riceve segnali dalla corteccia prefrontale, che riguardano aspetti cognitivi e comportamentali.

Ebbene, lo studio di Miller dimostrò che nei pazienti ME/CFS si riscontrava una attivazione deficitaria nel caudato e nel globo pallido, tanto maggiore quanto maggiore è la fatica dei pazienti esaminati. Gli autori in particolare fanno notare che disfunzioni del globo pallido (e dei circuiti che partono da esso e finiscono nel talamo e nella corteccia prefrontale) sono note per essere associate alla ‘apatia’, ovvero alla incapacità di produrre pensieri. Gli autori sembrano, nelle loro argomentazioni, sfumare uno nell’altro i concetti di fatica e apatia. Nella ME/CFS la fatica è una cosa diversa, ha una componente fisica importante, però è possibile che la incapacità di produrre pensieri giochi un ruolo in alcuni soggetti, come nel mio caso, ad esempio: l’incapacità di formulare pensieri è stato il sintomo peggiore della mia malattia (e quello prodromico), e ha condizionato più di un decennio della mia vita. Al contrario del precedente studio, in cui l’infimmazione prevaleva nella parte sinistra del cervello, in questo articolo si parla di una disfunzione prevalentemente destra del globo pallido e del nucleo caudato (vedi figura 7) (Miller AH et al. 2014). Quello che possiamo osservare – in base alle nozioni teoriche introdotte e ai dati di questo studio – è che i gangli della base risultano compromessi nelle funzioni di input e di output dei processi cognitivi, ma non di quelli motori (figura 6). Vale la pena anche segnalare che uno degli autori dello studio Miller è italiano: si tatta del biofisico Giuseppe Pagnoni.

basal ganglia 5.png
Figura 7. Il nucleo caudto e il globo pallido sono disfunzionali nella ME/CFS, con disfunzione peggiore nell’emisfero destro (Miller AH et al. 2014).

3.Confronto con la malattia di Lyme

E’ interessante notare che le alterazioni al livello del tronco encefalico descritte nella ME/CFS in generale non si ritrovano nella post-treatment Lyme disease syndrome (PTLDS), una condizione spesso assimilata alla ME/CFS (vedi questo post). In effetti uno studi SPECT del 1997 su 13 pazienti con sintomi cronici della malattia di Lyme, rivelò ipoperfusione principalmente in regioni fontali (corticali e sub-corticali) (Logigian EL et al. 1997). Alcuni anni dopo, Fallon e colleghi riportarono (metodo SPECT) ipoperfusione nella materia bianca dei lobi parietali e temporali in 11 pazienti con PTLDS (Fallon B et al. 2003), e osservarono che la patologia si configurava come un disturbo della materia bianca. Anche Donta  e colleghi riportarono – in uno studio SPECT su 183 pazienti Lyme con sintomi cronici – ipoperfusione nei lobi frontali, parietali e temporali (Donta ST et al. 2012). Uno studio PET del 2002 evidenziò la presenza di ipometabolismo nei lobi temporali, parietali e frontali (Newberg A et. al. 2002) e uno studio analogo del 2009 confermò l’ipometabolismo nei lobi temporali e parietali, e anche nelle più profonde aree limbiche (Fallon BA et al. 2009). Coerentemente, l’uso della risonanza magnetica spettroscopica nella neuroboreliosi, ha rilevato un incremento significativo del rapporto Cho/Cr nella materia bianca dei lobi frontali, in assenza di lesioni apprezzabili del parenchima (Ustymowicz A et al. 2004) e un caso analogo è stato descritto nel presente sito (vedi qui). Emerge dunque una differenza sostanziale tra le anomalie della ME/CFS – che riguardano il tronco encefalico – e quelle della PTLDS, che invece incidono essenzialmente su materia bianca e grigia dei lobi temporali e parietali. Questa differenza probabilmente è dovuta al fatto che, sebbene la PTLDS venga spesso superficialmente accostata alla ME/CFS, di fatto solo una piccola percentuale dei pazienti PTLDS soddisfano i criteri per la ME/CFS (1l 13%, secondo una stima, Bujak DI, 1996). Detto questo, è possibile però rintracciare in letteratura descizioni di malattia di Lyme con un coinvolgimento del tronco enecefalico in almeno quattro casi, che riporto nel seguito.

  1. L’autopsia di un uomo (NY, USA) con demenza progressiva e fatale a seguito di esposizione a B. burgdorferi, rivelò gliosi nella substantia nigra (mesencefalo), oltre che nel talamo. Il trattamento antibiotico portò a un miglioramento temporaneo, ma la malattia recidivò dopo la fine del trattamento e il paziente è deceduto (Waniek C et al. 1995).
  2. La risonanza encefalica di un uomo di 28 anni (NY, USA) dimostrò zone iperintense al livello dei peduncoli cerebellari e della regione dorsale del pons (i peduncoli cerebellari collegano il cervelletto al tronco encefalico). Le medesime regioni erano sede di ipermetabolismo (PET). L’uomo aveva sierologia positiva per B. burgdorferi, e l’esame del liquor dimostrò la produzione intratecale di anticorpi per il medesimo battere, oltre che bande oligoclonali e aumento delle proteine. Si decise di somministrare ceftriaxone in vena per 1.5 mesi. Inizialmente le lesioni progredirono, per risolversi un mese dopo. La sierologia rimase positiva, sebbene attenuata (Kalina P. et al. 2005). Interessante notare che i sintomi prominenti del paziente – prima dell’intervento – erano movimenti non coordinati (atassia) e fatica.
  3. Una donna di 64 si presenta all’osservazione dello specialista  (Arau, Svizzera) dopo due mesi di dolore nucale, disartria (difficoltà nell’articolare le parole), dismetria (difficoltà nell’eseguire i movimenti fini), fatica e disbasia (disturbi dell’andatura). La risonanza magnetica evidenziava zone iperintense al livello del mesencefalo, del cervelletto, ipotalamo e talamo. Il trattamento con ceftriaxone in vena risolse i sintomi e le lesioni cerebrali (Haene A 2009).
  4. Una donna di 28 anni si presentò all’ospeale di Zurigo (Svizzera) con una storia di febbre, fatica, mal di testa, dolore nucale, vertigini, perdita di peso e un episodio recente di morso di zecca (8 settimane prima). Gli esami rivelarono la produzione di anticorpi conto proteine di B. burgdorferi nel siero (IgM per OspC e IgG per OspC, p18, VlsE) e nel liquor (IgM per OspC, p39, VlsE e IgG per VlsE e p41). La risonanza magnetica evidenziò regioni iperintense al livello del tronco encefalico (pons) e nei nervi vestibolari. Gli esami liquorali per virus neurotropici (EBV, CMV, HIV, HSV, VZV) erano negativi. I sintomi si risolsero dopo 3 settimane di ceftriaxone in vena (Farsha-Amacker NA et al. 2013).
  5. Una donna di 54 anni si presenta nel 2009 in un ospedale olandese per problemi di vertigini, di coordinamento nella andatura (andatura atassica), perdita di udito, dimagrimento eccessivo. La risonanza magnetica dimostrò diverse aree iperintense nella materia bianca di ambo gli emisferi. Gli esami del sangue risultarono normali.In seguito la donna si trasferì negli Stati Uniti e nel 2011 fu esaminata da degli specialisti della Università di Pittsburg i quali evidenziarono una condizione di fatica e debolezza associati a nistagmo, problemi cognitivi, dismetria, deambulazione atassica, Babinski positivo bilateralmente. Una nuova risonanza magnetica (2011) confermava la presenza di lesioni nella materia bianca periventricolare di ambo gli emisferi, ma anche nel pons (mesencefalo) e nel cervelletto. Un esame del liquor rivelò un elevato livello di proteine (324 mg/dl, rif. 15-45), elevato livello di IgG (65.6, rif 0.8-7.7), bande oligoclnali (IgG index = 0.89, rif. <0.6), produzione intratecale di anticorpi contro B. burgdorferi, in particolare per  p18 (DbpA), p23 (OspC), p41 (flagellina), p58 (?). Tuttavia la PCR risultava negativa per questo battere, nel liquor. Esami infettivi per virus neurotropici tutti negativi. Negativi anche tutti gli anticorpi anti-neuronali testati. Sulla base di questi dati, e sentito il parere di un infettivologo, si decise di intraprendere un trattamento di un mese con ceftriaxone IV (2 g/die) che portò a risoluzione della atassia e della sordità, con un miglioramento nella fatica. Nel 2012 la paziente esegue una risonanza di controllo in cui risultano ancora presenti le lesioni evidenziate nel 2011, ma leggermente ridotte quelle del mesencefalo. La paziente risulta migliorata nei suoi sintomi neurologici, ma permane una condizione di fatica cronica e di deficit nella memoria breve (Verma V et al. 2014).

Nei casi 2, 3, 5 esiste una relativa sicurezza che le lesioni mesencefaliche fossero dovute a infezione diretta da parte di B. burgdorferi, infatti le stesse sono regredite (casi 2 e 3) o migliorate (caso 5), dopo somministrazione di ceftriaxone in vena. Il caso 1 è anomalo – in quanto il paziente è deceduto – e non è stato possibile confrontare le lesioni prima e dopo il trattamento. Nel caso 3 non è stata fatta una risonanza di controllo dopo il trattamento.  Possiamo tuttavia concludere che:

  • l’infezione diretta del mesencefalo da parte di B. burgdorferi è possibile, anche se altri studi sono necessari per confermare questa affermazione, e per indicare la prevalenza del fenomeno.

Ovviamente non è possibile escludere che le lesioni siano un prodotto indiretto della infezione, come per esempio l’effetto di autoanticorpi contro il tronco encefalico, o fenomeni infiammatori dovuti a citochine contenute nel flusso sanguigno e penetrate attraverso la barriera emato-encefalica. Se consideriamo gli studi SPECT (Logigian EL et al. 1997), (Fallon B et al. 2003), (Donta ST et al. 2012) e PET (Newberg A et. al. 2002), (Fallon BA et al. 2009) già citati, dovremmo dedurre che un interessamento del mesencefalo nella fase cronica della malattia di Lyme non sembra probabile. Eppure questa conclusione è affrettata, infatti tutti questi studi sono su popolazione USA, e noi sappiamo che l’interessamento del parenchima cerebrale è raro in caso di B. burgdorferi sensu stricto (la specie diffusa in USA), ed è invece più frequente nel caso della specie europea B. garinii (Ogrinc K et Maraspin V, 2015). Coerentemente, i casi 3, 4, 5 riguardano infezioni europee (Svizzera nei casi 2 e 3, Olanda nel caso 5). Per questi pazienti non abbiamo un follow-up negli anni successivi, ad eccezione del caso 5, in cui si riporta fatica cronica e deficit di memoria, insieme alla persistenza delle lesioni, quantunque parzialmente regredite dopo antibiotico.

Mesencefalo e gangli della base, il collegamento

L’attività dei gangli della base è facilitata dal neurotrasmettitore dopamina, il quale è fornito dal tratto nigrostriatrale, un fascio nervoso che si origina dal mesencefalo, in particolare dalla substantia nigra e si innesta nel putamen  (vedi figura 8). Questa semplice constatazione anatomica permette di trovare un nesso fra lo studio giapponese – che evidenziava una infiammazione del mesencefalo (Nakatomi Y et al. 2014) – e lo studio di Miller che ha invece riportato un ipofunzionamento dei gangli della base (Miller AH et al. 2014). In base a quanto visto sin qui, possiamo ipotizzare che:

  • un insulto infiammatorio a livello del mesencefalo nella ME/CFS determina un danno a livello del mesencefalo stesso (ipoperfusione, ipometaboismo e ipovolume) e un difetto funzionale dei gangli della base (meno evidente).

Nigro-striatal pathways.jpg
Figura 8. Il tratto nigrostriatrale parte dal mesencefalo (substantia nigra, SN) e raggiunge il putamen (PUT). In figura sono evidenziati anche i collegamenti fra il globo palliso (GP), il talamo (THA) e il nucleo sub-talamico (STN).

E’ interessante notare che un meccanismo patologico simile a quello indicato sopra è stato chiamato in causa per la malattia di Parkinson e per una serie di disturbi simili, che rientrano nella categoria dei parkinsonismi. Nella malattia di Parkinson la morte di neuroni dopaminergici nel mesencefalo impoverisce i gangli della base di dopamina, dando luogo a una serie di sintomi caratteristici: akinesia (povertà di movimenti), bradikinesia (lentezza dei movimenti), rigidità, tremore (nel 75% dei casi), apatia (i pensieri restano congelati) e altre alterazioni del pensiero (Johns P 2014). Recentemente si apprezza maggiormente anche il ruolo della disautonomia nella malattia di Parkinson (Goldstein DS 2014). Quello che può essere di rilievo per la ME/CFS e la Lyme è però una patologia dei gangli della base con origine post-infettiva: la encefalite letargica.

4.Il ragazzo di Trieste e l’epidemia misteriosa

Costantin Von Economo nacque in Romania nel 1876, e visse a Trieste per i primi sedici anni della sua vita, finché non si trasferì a Vienna per intraprendere i suoi studi di ingegneria meccanica. Dopo due anni si trasferì a medicina – sempre a Vienna – completando poi la sua formazione in Francia e Germania. Von Economo ha fornito diversi contributi sia nella scienza di base (dallo sviluppo embrionale della ipofisi alla anatomia del sistema nervoso periferico) che nella medicina (pubblicò sulla neurite ottica e sulla sclerosi multipla) (Triarhou, LC 2007). Ma qui lo ricordiamo come colui che dette il nome a una misteriosa malattia – di probabile origine infettiva – che si diffuse dall’Europa agli Usa tra il 1916 e il 1927, l’encefalite letargica (EL). La sua monografia in tedesco del 1929 (tradotto in inglese nel 1931) dal titolo Encephalitis lethargica, ihre Nachkrankeiten und ihre Behardlung è ancora oggi il lavoro più citato su questa malattia (Von Economo 1931). La patologia poteva presentare una fase acuta con sintomi influenzali e letargia (uno stato quasi comatoso); questa fase presentava una mortalità compresa tra il 20 e il 40%. Coloro che sopravvivevano presentavano uno stato di coscienza alterato (apatia) e disturbi del movimento con rigidità o tremori (una forma di parkinsonismo). Il sonno era disturbato da una serie di possibili anomalie, dall’inversione del ciclo sonno-veglia alla ipersonnia. Disturbi psichiatrici ascrivibili all’ambito del disturbo ossessivo-compulsivo erano presenti (Vilensky JA 2011). Gli studi condotti sui tessuti delle vittime della epidemia e su quelli dei rari casi di EL verificatisi negli ultimi cento anni, hanno permesso di riscontrare lesioni infiammatorie principalmente a carico del mesencefalo e dei gangli della base (Von Economo 1931), (Rail D et al. 1981), (Kiley M et Esiri MM 2001). Dopo 100 anni, non è ancora nota la causa della forma epidemica di questa patologia e anche in molti casi verificati in seguito non è stato possibile accertare l’origine del danno alla base del cervello. All’epoca della epidemia furono chiamati in causa agenti infettivi: l’influenza pandemica del 1921, la sifilide, il virus della poliomielite, deficienze nutrizionali, intossicazioni tipo botulismo (Vilensky JA 2011). Più recentemente è stato evidenziato il possibile ruolo di autoanticorpi (Dale RC et al. 2003) e di enterovirus (tipo coxsackievirus B) (Dourmashkin R et al 2012). Il ruolo causale della influenza del 1919 è stato invece definitivamente scartato (in accordo con l’intuizione di Von Economo) grazie a moderne tecniche di PCR applicate ai tessuti raccolti durante l’epidemia (McCall S et al. 2001), (Dourmashkin R et al 2012).

5.Il muro di piombo

Ma come vivevano coloro che sopravvivevano alla fase acuta? Un resoconto terribile e tuttavia pieno di speranza è stato recentemente pubblicato da Ruth Levy Guyer, che racconta la storia di una delle ultime vittime della epidemia – l’americana Marjorie Cornelia Day – la quale si ammalò a 33 anni nel 1926, durante un viaggio-studio in Europa (Guyer RL, A life interrupted). Dopo un episodio simil-influenzale Marjoirie – insegnante di materie umanistiche – cadde in uno stato di mutismo e di assenza e visse confinata in istituti. Diciassette anni dopo, improvvisamente, il muro che la teneva altrove si dissolse e lei ricominciò a insegnare latino, con tutte le sue facoltà intatte. Per lei quei 17 anni non erano trascorsi, “aveva dormito durante la Grande Depressione, e l’inizio della Seconda Guerra Mondiale” per risvegliarsi nel 1943 con una mente perfettamente funzionante. Questo caso è inusuale, perchè più comunemente i pazienti permanevano nella loro condizione di  ridotta consapevolezza per il resto della loro vita. Ce lo racconta il neurologo Oliver Sacks, che studiò e tentò di trattare alcuni di questi pazienti ricoverati sine die presso il Mount Carmel Hospital di New York, negli anni sessanta e settanta. I suoi pazienti erano non solo tormentati da una forma di parkinsonismo caratterizzata principalmente da rigidità, ma erano anche immobilizzati mentalmente: per esempio non avevano idea di quanti anni fossero passati dall’inizio della loro infermità (Vilensky JA 2011). Torneremo dopo ai pazienti di Sacks – resi famosi dal film Awakenings (tratto dall’omonimo libro). Vediamo ora la collocazione anatomica del muro di piombo che ha diviso per decenni queste anime sfortunate dalla loro vita. L’assenza che li ha condannati si può ricondurre a danni a strutture dei gangli della base, come il globo pallido, la parte più interna del nucleo lenticolare che fronteggia il talamo (figura 5), e il nucleo caudato (Moretti R et Signori R 2016). I disturbi del movimento (parkinsonismo) sono anch’essi legati a un difetto di funzionamento dei gangli della base (Johns P 2014). Questo è in accordo con il tipo di lesioni riscontrate in questi pazienti e citate più sopra. Si ricordi che una lesione del mesencefalo – anche se non interessa direttamente i gangli della base – li condiziona, grazie al collegamento costituito dal tratto nigrostriatrale.

6.E allora?

Tutto quanto detto sopra potrebbe essere di rilevanza sia nella ME/CFS che nella Lyme con sintomi cronici. Come abbiamo visto, nella ME/CFS esiste il riscontro di fenomeni infiammatori del mesencefalo (Chen MK et al. 2008) associati a ipoperfusione (Costa DC et al. 1995), ipometabolismo (Tirelli U et al. 1998) e perdita di volume della stessa regione (Barden LR et al. 2010). Questo – per via del collegamento tra mesencefalo e gangli della base – dovrebbe comportare una qualche patologia dei gangli della base, che in effetti è stata riscontrata con risonanza magnetica funzionale (Miller AH et al. 2014). Nella Lyme europea l’infezione del mesencefalo è stata documentata, come indicato nel paragrafo 3. Anche in questo caso una patologia dei gangli della base è dunque possibile. Come visto con l’esempio della encefalite letargica, il parkinsonismo può essere post-infettivo, inoltre recentemente il morbo di Parkinson è stato associato a difetti mitocondriali al livello del complesso I della catena respiratoria. Questo aumenta le analogie con la ME/CFS, in cui una eziologia mitocondriale è proposta da sempre più ricerche. Ancora, l’impatto della disautonomia è sempre più apprezzato nel morbo di Parkinson e nella ME/CFS l’intolleranza all’ortostatismo fa parte dei citeri diagnostici. Eppure nella ME/CFS non abbiamo parkisonismo. Però i gangli della base hanno funzioni diverse (vedi figura 5) e quindi potrebbero dare luogo a patologie diverse, inotre è possibile che segni attenuati di blocco motorio e ideativo siano presenti nella ME/CFS. Ma da dove viene la sofferenza del tronco encefalico? Descrivo alcuni scenari.

  1. Una infezione di basso grado del tronco encefalico. Abbiamo visto nel terzo paragrafo casi di infezioni acute del tronco encefalico da parte di B. burgdorferi. Ma anche altri agenti patogeni possono stabilirsi in questa sede, come l’herpes simplex virus (Jereb M et al. 2005) o i virus coxsackie B (Brecht M et al. 2010), (Dourmashkin R et al 2012).
  2. Una encefalite autoimmune con autoanticorpi diretti contro il tronco encefalico o contro i gangli della base (Dale RC et al. 2003).
  3. Effetto di mediatori infiammatori provenienti dalla circolazione periferica, come nell’encefalopatia da HIV (Rho MB et al. 1995).
  4. Danni al tronco encefalico lasciati da una infezione pregressa.

Il muro di piombo e il cucchiaino

Vengo in fine alla parte più delicata di questo articolo: quella che riguarda me. Nel dicembre del 2001 un episodio influenzale mi ha fatto cadere da un treno in corsa. Mi ripresi dalla influenza, potei andare a sostenere i tre esami che stavo preparando con enorme passione, li superai con il massimo dei voti, ma nel giro di pochi giorni (circa tre settimane dalla influenza) mi ritrovai a combattere con una progressiva paralisi delle funzioni cognitive. In seguito – dopo cinque mesi di lotta – mi ritrovai bloccato in casa, sia fisicamente che mentalmente. Mi ero trasformato in una statua. Difficile spiegare un caso del genere, e i medici non ci provarono neanche, a spiegarlo. Io avrei desiderato trovare una soluzione, ma senza l’intelletto è difficile (impossibile) risolvere un problema scientifico, di qualunque natura esso sia. Eppure volevo evadere da quella trappola, ardentemente. E cominciai allora a scavare un muro di piombo, con un cucchiaino, per i successivi 15 anni. Eppure c’erano degli indizi, che al Paolo di oggi parlano di disfunzione dei gangli della base. Negli anni ho avuto numerosi episodi di rigidità dell’emisoma sinistro e mi sono trovato in più occasioni a camminare con una flessione a sinistra; anche crisi oculogire si sono verificate nel tempo. Questi sintomi sono presenti nel parkinsonismo (e nella encefalite letargica) e insieme alla assenza, raccontano di una disfunzione dei gangli della base (e/o del mesencefalo). La nozione del tempo, come per i pazienti di Sacks, è alterata: il tempo è fermo. I problemi di memoria – ovvero la difficoltà a formare nuove memorie (amnesia anterograda) e la perdita di vecchi ricordi (amnesia retrograda) – puntano a un qualche difetto alla base del cervello. La risposta ad agenti dopaminergici (pramipexolo, selegilina) sorprendente (un risveglio) quanto drammaticamente effimera, completa il quadro di un disturbo della base del cervello. Anche qui una analogia con i pazienti di Sacks, che furono portati indietro dalla loro sospensione grazie alla soministrazione della levo-dopa  (un precursore della dopamina che nel 1969 era stato appena reso disponibile), salvo poi trovarsi a fare i conti con la perdita di efficacia del farmaco (Vilensky JA 2011). Rallentamento motorio (bradichinesia) e inversione del ciclo sonno-veglia completano un quadro di sofferenza dei gangli della base. In definitva, il muro di piombo potrebbe avere – per me – la fisionomia aliena dei gangli della base o del mesencefalo.

Annunci

5 pensieri su “Mesencefalo, gangli della base e il fantasma dell’encefalite letargica

  1. L’ha ribloggato su Searching for a way oute ha commentato:
    Sommario

    Discuto una serie di studi che evidenziano una qualche sofferenza del tronco encefalico e dei gangli della base nella ME/CFS, illustrando il rapporto funzionale tra queste due strutture anatomiche. Elenco alcuni studi sulla infezione del mesencefalo nella malattia di Lyme. Descrivo una patologia post-infettiva caratterizzata da un danno al mesencefalo – la encefalite letargica – e evidenzio alcune somiglianze con la ME/CFS e la Lyme. In conclusione faccio dei riferimenti al mio caso personale, in relazione a tutto quanto esposto. […]

    Mi piace

Rispondi

Inserisci i tuoi dati qui sotto o clicca su un'icona per effettuare l'accesso:

Logo WordPress.com

Stai commentando usando il tuo account WordPress.com. Chiudi sessione / Modifica )

Foto Twitter

Stai commentando usando il tuo account Twitter. Chiudi sessione / Modifica )

Foto di Facebook

Stai commentando usando il tuo account Facebook. Chiudi sessione / Modifica )

Google+ photo

Stai commentando usando il tuo account Google+. Chiudi sessione / Modifica )

Connessione a %s...