Azitromicina nella ME/CFS

Azitromicina nella ME/CFS

L’azitromicina migliora i sintomi della ME/CFS

Nel 2006 l’Erasmus MC-University Medical Center di Rotterdam (Olanda) pubblicò dei dati sull’uso dell’antibiotico azitromicina in 99 pazienti ME/CFS (criteri Fukuda) trattati tra il 2000 e il 2005 (Vermeulen RC et Scholte HR, 2006). Il trattamento consisteva nella somministrazione del macrolide azitromicina secondo la posologia seguente:

  • 500 mg al giorno, tre giorni consecutivi a settimana, per 6 settimane.

L’analisi dei sintomi di questi pazienti al termine del trattamento rivelò che:

  • il 59% aveva sperimentato una riduzione dei sintomi, recuperando fino a un massimo dell’80% della funzionalità premorbosa;

  • coloro che si giovarono del trattamento erano mediamente più giovani (34.7 anni contro 40.3) e presentavano un livello sierico ridotto della acilcarnitina C2;

  • nessun effetto avverso fu documentato.

La principale limitazione di questo studio consiste nel fatto che si tratta di una raccolta di dati su pazienti trattati in periodi diversi, senza il confronto con un gruppo placebo. Ma perché la azitromicina dovrebbe portare un beneficio nella popolazione ME/CFS? Vediamo tre ipotesi.

Prima ipotesi: infiammazione

Molti antibiotici presentano una significativa azione immunomodulante e anti-infiammatoria (Buret AG 2010). I macrolidi – in particolare – hanno dimostrato la capacità di ridurre l’espressione delle citochine pro-infiammatorie IL-6, IL-8, IL-1β, TNFα (Cervin A, 2001), (Sassa K et al. 1999), (Lin HC et al. 2000), (Fujita K et al. 2000). Una possibilità è dunque che la azitromicina migliori la sintomatologia nei pazienti ME/CFS riducendo la sintesi di citochine da parte delle cellule gliali (Vermeulen RC et Scholte HR, 2006), riducendo cioè la neuroinfiammazione documentata in questi pazienti (Nakatomi Y et al. 2014).

Chlamydia pneumoniae 1.jpg
Tabella 1. Dieci pazienti con titoli IgG elevati per C. pneumoniae migliorano rapidamente (entro due settimane) durante somministrazione di azitromicina, mentre i titoli anticorpali decrescono (Chia J et Chia L 1999).

Seconda ipotesi: Chlamydia pneumoniae

Chlamydia pneumoniae è una comune infezione respiratoria in grado di sopravvivere nell’ospite per diversi anni dopo la fase iniziale della infezione (Thom DH et al. 1992). Una infezione cronica di C. pneumoniae è stata proposta come possibile fattore eziologico di alcuni casi di ME/CFS da parte di John Chia (Chia J et Chia L, 1999). Questa ipotesi è stata formulata in base allo studio di 10 pazienti con elevati titoli anticorpali (IgG) per C. pneumoniae nei quali un prolungato trattamento con azitromicina produsse una riduzione significativa dei sintomi, associata a una riduzione dei titoli anticorpali specifici per C. pneumoniae (i dati di questi pazienti sono riportati in Tabella 1). Si noti che la durata della patologia in questo gruppo di pazienti è inferiore a tre anni. La posologia adottata da Chia per i suoi pazienti fu:

  • 250 mg al giorno, per 30 giorni.

Una aumentata incidenza di infezioni da Chlamydia nella popoazione ME/CFS è stata riportata negli USA (Nicolson GL et al. 2003) e in Italia (Linee guida Age.na.s, pag. 144). Dunque una possibile ulteriore spiegazione per il beneficio riportato dai pazienti olandesi dopo somministrazione di azitromicina potrebbe essere la seguente: l’antibiotico ha risolto una infezione attiva da Chlamydia. Vale la pena ricordare che azitromicina è parzialmente attiva anche contro altre infezioni potenzialmente implicate nella patogenesi della ME/CFS, come Borrelia burgdorferi (Feng J et al. 2014), l’agente eziologico della malattia di Lyme.

Terza ipotesi: modulazione della flora batterica

Alterazioni della flora batterica dei pazienti ME/CFS sono state riportate da diversi autori (per una revisione dell’argomento vi rimando a questo articolo) anche se non è stato possibile fino ad ora dimostrare un chiaro ruolo causale, che tuttavia è stato ipotizzato da alcuni autori (Navaneetharaja N et al. 2016). Di particolare rilievo risulta l’osservazione sperimentale che topi con un tratto digerente sterile si dimostrano refrattari allo sviluppo di malattie immunitarie quali malattie infiammatorie dell’intestino, lupus eritematoso sistemico, diabete di tipo uno, e artrite reumatoide (Carding S et al. 2015). Pertanto – se ammettiamo vera l’ipotesi per la quale la ME/CFS sarebbe una malattia autoimmune (Loebel M et al. 2016) – una riduzione della flora intestinale attraverso l’uso di antibiotici come la azitromicina, potrebbe essere di qualche beneficio. Tenuto anche conto che nella ME/CFS si ha una frequente comorbidità con una sovracrescita patologica della flora intestinale al livello del piccolo intestino (Pimentel M et al. 2000), la azitromicina potrebbe contribuire a equilibrare la flora intestinale.

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Kim Lewis e il disulfiram

Il farmaco di cui parla Kim Lewis qui – senza volerlo norminare nonostante l’insistenza della intervistatrice – è con buona probabilità il disulfiram, sostanza di cui Kim Lewis ha parlato in altre circostanze. Chi avesse la pazienza di vedere il video, lo faccia. Proverò magari a sintetizzare (o sottotitolare il video) in seguito. Ma ho parlato di questa ricerca in questo articolo.

Da notare che chi – come Kim Lewis – si occupa della ricerca sui sintomi cronici della malattia di Lyme, ammette di non sapere a cosa siano dovuti; e conduce studi proprio per scoprirlo. Chi afferma in modo categorico di conoscere cosa sia la Lyme cronica, con quali test identificarla, e come curarla in genere deve vendere qualcosa.

La storia di Whitney Dafoe

La storia di Whitney Dafoe

Whitney, che ora ha approssimativamente 33 anni, da alcuni anni non è più in grado di spostarsi dal suo letto, di leggere, e di comunicare con i suoi genitori. In passato è stato un apprezzato fotografo e ha girato il mondo. Questo è il suo sito personale. L’ultimo aggiornamento (2013) dice: “Molto malato. Non posso parlare. Non posso scrivere abbastanza per comunicare. Non intrattengo una conversazione con qualcuno da sei mesi…” Whitney è un caso singolare, sia perché ha una manifestazione particolarmente grave di ME/CFS (ma ci sono altri pazienti come lui), sia perché suo padre è un professore di genetica presso una delle migliori università del mondo (Stanford University). E cosa può fare un papà-scienziato per salvare un figlio affetto da una condizione incurabile? Studia, certo! Ma non si limita a perlustrare compulsivamente le pubblicazioni scientifiche o i libri di biologia; mette in piedi un’intera squadra di ricercatori, cerca fondi per finanziarli, e inventa nuove tecnologie, per combattere la malattia. Ho discusso alcuni dettagli del suo caso – resi pubblici dai famigliari – in questo articolo.

La storia e di Whitney è raccontata nei tre video che riporto in seguito, e in questo video.

Anti-neuronal autoimmunity in Lyme disease

Anti-neuronal autoimmunity in Lyme disease

Introduction

Neurological sequelae of chronic Lyme disease include encephalopathy, myelopathy and peripheral neuropathy. These have generally been attributed to either persistent infection or pathogen-induced autoimmunity (IOM, Institute of Medicine, 2011).

Anti-HSP60 antibodies

In 1988, Sigal et al. found that sera from patients with neurological manifestations of Lyme disease had IgM antibodies that bound to normal human axons, whereas binding was absent or weak in patients without neurologic findings (Sigal, et al., 1988). In 1993, Dai et al. proved that a monoclonal antibody (H9724) specific for the 41-kDa flagellar protein of Borrelia burgdorferi, cross-reacted with human axons. The cross-reacting protein was identified as chaperonin-HSP60 (Dai, et al., 1993). It was also proven in the same year, that human sera from Lyme patients which bound to human axons, also bound to HSP60 (Sigal, 1993). In 2001, evidence was provided that addition of H9724 to neuroblastoma cell cultures blocks in vitro spontaneous and peptide growth-factor-stimulated neuritogenesis. It was reported that H9724 bound to an intracellular target in cultured cells with negligible, if any, surface binding (Sigal, et al., 2001).

Neuroborreliosis Garia-Monco et al, October 1995 (Garcia-Monco, et al., 1995)
Method Antigen Standard. Primary and secondary Ab Secondary antibody,

substrate

Results
ELISA

indirect

Gangliosides (CM, asialo-GM1, GM1) Rabit antisera to asialo-GM1 and GM1,

Horseradish peroxidase-conjugated anti-rabit Ig (polyvalent)

Horseradish peroxidase-conjugated anti-rat IgM Rats immunized with borrelia non-protein antigens showed sera reactivity against gangliosides, and rats immunized with gangliosides showed reactivity against borrelia antigens. Borrelia antigens elicited mainly an IgM response.
Horseradish peroxidase-conjugated anti-rat IgG

Anti-ganglioside antibodies

In European studies, a marked IgM reactivity to ganglioside GM1 in the cerebrospinal fluid of neuroborreliosis patients has been reported  (Weller, et al., 1992). In a 1993 study, 29% of patients with neuroborreliosis and 59% of patients with syphilis had IgM reactivity to gangliosides with a Gal (beta 1-3) GalNac terminal sequence (GM1, GD1b, and asialo-GM1). Given the clinical associations of patients with neuroborreliosis and syphilis with IgM reactivity to gangliosides sharing the Gal (beta 1-3) GalNac terminus, the authors suggested that these antibodies could represent a response to injury in neurological disease or a cross reactive event caused by spirochetes (García-Moncó, et al., 1993). In 1995, the molecular mimicry hypothesis was investigated by the same research group. They found that immunization of mice with nonprotein Borrelia burgdorferi antigens induced high levels of IgM antibodies to asialo-GM1 and GM1. Moreover, immunization with asialo-GM1 cross-reacted with antigenic determinants present in B. burgdorferi. These experimental results are consistent with the hypothesis of a microbial origin for some of these potentially autoreactive antibodies. This situation is analogous to the induction of antibodies to GM1 after infection with Campylobacter jejuni, where the origin of cross-reactivity has been attributed to the LPS of this bacterium, which carries sugar sequences similar or identical to those in ganglioside GM1. The predominance of IgM antibodies in rats immunized with nonprotein Borrelia burgdorferi antigens in the recognition of asialo-GM1 and GM1 suggests a T-cell-indipendent mechanism for development of these antibodies. This would be consistent with the T-cell-indipendent genesis of antibodies to LPS and to carbohydrates in general (Garcia-Monco, et al., 1995). In Table 1 I have reported some experimental settings for this study.

Anti-cardiolipine antibodies

Anti-cardiolipin antibodies may occur in patients with Lyme disease, particularly in those with neurologic abnormalities. The IgM serotype was found in 7/28 serum samples while the IgG serotype was found to be positive in 4/28 serum samples. Higher IgM anti-CA positivity tended to be associated with neurologic diseases (Mackworth-Young, et al., 1988). In another study, anti-CA antibodies of the IgG serotype were found in 50% of patients with neuroborreliosis (García-Moncó, et al., 1993). On anti-cardiolipin antibodies please see also this post.

Anti-neuronal antibodies

In 2005, antibodies against two of the OspA peptides were found to react with neurons in human brain, spinal cord and dorsal root ganglia (DRG) by immunohistochemistry (Alaedini, et al., 2005). In 2010 anti-neural antibodies reactivity was seen in serum specimens from 41 of 83 (49,4%) Lyme patients with chronic complaints, both seropositive and seronegative. Serum antibodies from those patients were found to be positive for anti-neuronal antibody reactivity by immunoblotting stained cortical pyramidal neurons, as well as neurons of DRG. Antibody binding to some glial cells of the brain and DRG was also observed (Chandra, et al., 2010). The same test was performed on 51 ME/CFS patients and no significant difference in the prevalence of anti-neuronal antibody reactivity was found, in comparison with healthy controls (Ajamian, et al., 2015). In a 2013 study, it was observed that nearly half of the patients enrolled, who had a history of Lyme disease and persistent cognitive symptoms, showed increased serum antibody reactivity to neuronal antigens (Jacek, et al., 2013).