Quattro studi, 23 polimorfismi e una tabella

Nella tabella riportata nel seguito ho raccolto i polimorfismi di singolo nucleotide (SNP) associati alla ME/CFS da ricercatori della Griffith University, con la condizione che fossero inclusi negli SNP letti nel diffuso test genetico 23ndME. Tra il 2015 e il 2016 il gruppo di ricerca ha pubblicato almeno quattro studi di genetica, individuando un totale di 65 SNP associati alla ME/CFS (Johnston S, Staines D et al. 2016), (Marshall-Gradisnik S, Huth T et al. 2016), (Marshall-Gradisnik S, Johnston S et al. 2016), (Marshall-Gradisnik S, Smith P et al. 2015). Di questi, solo 23 sono recuperabili nei dati forniti dal 23andME. Nella tabella riporto questi 23 SNP, la frequenza dei vari polimorfismi nelle persone sane (HC) e nei pazienti (CFS), gli Odds Ratios (OR) e i valori p; inoltre riporto le relative coppie di basi per tre pazienti (Pt. 1, 2, 3). In giallo i genotipi assocciati maggiormente alla patologia, in verde quelli che sembrano essere protettivi nei confronti della patologia. Per gli studi 1, 2, 3 ho riportato gli OR, mentre per la fonte 4 ho riportato i valori p. Un OR maggiore di 1 indica che il relativo genotipo è maggiormente associato alla patologia; minore di 1 indica che è protettivo nei confronti della patologia. Valori p minori di 0.05 indicano genotipi associati alla patologia.

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Recettore adrenergico alpha 1

Il genotipo AA nella posizione rs2322333 del gene per il recettore adrenergico alpha 1 (ADRA1A) risulta protettivo nei confronti della ME/CFS (Johnston S, Staines D et al. 2016). Come si vede dalla tabella, nessuno dei tre pazienti è portatore di questo genotipo. I recettori ADRA1A sono coinvolti nella vasocostrizione a livello della cute, del tratto digerente, dei genitali, dei reni e del cervello. Nel cervello questi recettori sono legati alla funzione dell’asse ipotalomo-ipofisi e alle funzioni motorie. Notoriamente, nella ME/CFS è frequente il riscontro di intolleranza ortostatica (POTS e/o ipotensione ortostatica), e nel complesso questo sintomo fa parte dei criteri diagnostici (IOM, 2015). La midodrina, un agonista del recettore ADRA1A, è stato suggerito come trattamento per la ME/CFS in un case study (Naschitz J et al 2004). Tutto questo considerato, la posizione rs2322333 potrebbe essere legata a qualche importante meccanismo alla base della ME/CFS.

TRPM3 expression
Figura. Espressione del gene TRPM3 in vari tessuti umani.

Recettori colinergici nicotinici ACHRN

Come si vede in tabella, il paziente uno presenta due polimorfismi nel gene per la subunità alpha 2 del recettore nicotinico della acetilcolina (ACHRN2), associati alla ME/CFS. I recettori nicotinici della acetilcolina si trovano sia nel sistema nervoso periferico (ramo simpatico e parasinpatico) che nella giunzione neuromuscolare. Sono presenti anche nel sistema nervoso centrale. Non solo, la subunità alpha 2 è espressa anche da vari leucociti (cellule B, T, monociti), così come la subunità beta 4, che presenta polimorfismi potenzialmente patolgici nei pazienti uno e tre. Eventuali fragilità in questi recettori potrebbero avere innumerevoli effetti: potrebbero ad esempio costituire un fattore predisponente alla intolleranza ortostatica, presente nella ME/CFS. Del resto la piridostigmina, un inibitore della colinesterasi, l’enzima che degrada la acetilcolina, è stata usata con successo in almeno uno studio su pazienti ME/CFS (Kawamura Y et al. 2003).

Canali ionici TRPM3

La Griffith University ha pubblicato due studi che postulano la teoria secondo la quale la ME/CFS sarebbe legata a un malfunzionamento dei canali di calcio transient receptor potential melastatin 3 (TRPM3). Dopo aver dimostrato che i TRPM3 sono ipoespressi sulla superficie delle natural killer dei pazienti, rispetto ai controlli sani (Nguyen T et al. 2016), i ricercatori australiani hanno dimostrato che questa anomalia condiziona il flusso di calcio all’interno delle NK, ipotizzando che sia proprio questa la causa della loro ridotta citotossicità riscontrata in innumerevoli studi. Poiché il TRPM3 è espresso in vari tessuti (neuroni sensori, reni, cervello, ipofisi, pancreas, vedi figura), i ricercatori hanno ipotizzato che il loro malfunzionamento sia la base fisiologica della ME/CFS  (Nguyen T et al. 2016). Inoltre, visti i dati pregressi (dello stesso gruppo) sulla associazione statistica fra ME/CFS e polimorfismi del TRPM3 (Johnston S, Staines D et al. 2016), (Marshall-Gradisnik S, Huth T et al. 2016), (Marshall-Gradisnik S, Johnston S et al. 2016), gli autori ipotizzano che questa disfunzione possa essere favorita da una predisposizione genetica. Nel caso dei nostri tre pazienti, ciascuno di loro è portatore di almeno una variante genetica del TRPM3 associata alla ME/CFS. In particolare, il genotipo CT nella posizione rs1328153 è presente in tutti e tre.

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