Storia di una caduta, per immagini

Storia di una caduta, per immagini

di Paolo Maccallini

“Decidere di raccontare e di pubblicare il resoconto dettagliato della vita di un paziente, di mostrarne la vulnerabilità e la malattia, è una questione moralmente delicata, piena di pericoli di varia natura.”

Oliver Sacks

Narrativa medica

Le malattie di cui parlo in questo blog non sono state ancora opportunamente raccontate, non esiste una letteratura e una filmografia consistente che possa rendere al grande pubblico le disavventure di questo popolo sommerso. Nessuna Susanna Kaysen ha descritto l’interruzione di queste vite, e non c’è stata una Kay Redfield Jamison che abbia potuto restituire, con la doppia autorità della scienza e della esperienza diretta, l’inquietudine soffocata delle loro menti. Oliver Sacks è morto prima di poter descrivere gli sporadici risvegli di alcuni di questi pazienti, e forse non lo avrebbe mai fatto comunque. Probabilmente le storie di queste vite perse non sono interessanti, dal punto di vista narrativo, semplicemente perché non c’è storia. Basterebbe una pagina bianca a descriverle, o un lungo silenzio. In fondo si tratta solo di agende senza memorie. Nessun Ron Howard farebbe un film su una pagina vuota: il vuoto e l’assenza non possono essere raccontate, perché non c’è nulla da raccontare. Si può però rendere l’inizio della fine, che è una fase dinamica in cui una narrazione possibile esiste. Io vorrei provare a raccontare l’inizio della fine con delle immagini. A volte le immagini parlano più della scrittura, e in fondo la pittura è stato il primo mezzo con cui la nostra specie ha lasciato un racconto duraturo di sé, nelle grotte della preistoria europea.

Le parole non bastano

All’inizio dell’ultimo episodio della mia malattia (inizio del 2002), che poi sarebbe stato l’inizio della fase cronica, persi improvvisamente gran parte delle mie capacità intellettive, a seguito di un episodio simil-influenzale. Era già successo nei quattro anni precedenti, e ogni volta mi ero faticosamente ripreso. Ma quella volta fu definitiva. Avevo appena sostenuto tre esami complicati all’università, superati con il massimo dei voti, e improvvisamente dovetti ammettere che la concentrazione, la memoria, l’immaginazione e l’intuito erano fuori uso. Non potevo nenche più leggere una pagina di narrativa. Non ne capivo il contenuto. Nei cinque mesi successivi poi una fatica fisica massiccia mi avrebbe progressivamente bloccato in casa, per lo più a letto. Sviluppai anche una disfunzione del sistema circolatorio (la POTS) che mi avrebbe impedito, di lì a poco, persino di stare seduto per più di pochi minuti. Allora non sapevo nulla di quello che mi era successo, sapevo solo di essere nei guai. E non mi sbagliavo, perché 15 anni dopo cerco ancora di riprendermi, senza riuscire. So di non poter raccontare il cambio brusco che subì la mia vita in quei giorni, lo so perché ho provato centinaia di volte, di fronte agli interlocutori più disparati: amici, parenti, medici. Fallendo ogni volta. Perché le parole non bastano. Per questo motivo ho pensato di cercare di narrare la mia caduta attraverso dei disegni, disegni miei, fatti in periodi diversi.

Caduta.jpgFigura 1. Un soggetto simile (nudo maschile di spalle) disegnato dalla stessa persona, nella fase iniziale della malattia e poi due anni dopo.

Racconto per immagini

Nella figura 1 abbiamo lo stesso soggetto (un nudo maschile di spalle) ritratto dallo stesso autore (cioè io) in due momenti diversi: a sinistra siamo alla fine del 2002, durante un breve periodo di relativo recupero, a un anno dall’esordio di cui ho parlato sopra; a destra un disegno del maggio 2005, due anni e mezzo dopo. L’autore non sembra nenche più la stessa persona. Il disegno a destra non vuole essere uno schizzo, non è un appunto veloce. Riflette le mie capacità grafiche di quel momento. Semplicemente non avrei saputo fare di meglio.  Come si vede la comprensione anatomica è diventata rudimentale, il tratto è impreciso, si è perso completamente il canale espressivo del colore e il senso della profondità. La simmetria è vistosamente violata nei dorsali, che sono più voluminosi nell’emisoma sinistro. All’epoca avevo 25 anni, e da allora ho faticosamento recuperato alcune capacità nel disegno (ho re-imparato faticosamente a disegnare) ma ho perduto definitivamente il senso del colore e quello della profondità. Il danno che ho subìto nell’ambito logico-matematico è stato ancora più profondo e doloroso, ma mi rendo conto che non posso raccontarlo per immagini. Il danno fisico è stato altrettanto importante: dai 22 anni sono rimasto vincolato alla vita domestica, spesso a letto, perché anche il più banale sforzo fisico innesca un peggioramento che può durare da un solo giorno ad alcuni mesi. Anche questo non può essere raccontato per immagini.

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Figura 2. Autoritratto nel 1998 (a sinistra) e nel 2005.

In figura 2 c’è un confronto fra due miei autoritratti, uno eseguito nel 1998 (quello a sinistra), l’altro nel 2005. Anche qui è evidente una perdita notevole di precisione del tratto e di comprensione delle proporzioni. Il volto a destra è semplificato e deformato, allungato in modo innaturale. Completamente assente il tentativo di rendere il volume con le ombre. E ancora una volta, questo effetto non era voluto. Semplicemente questo era il massimo che potessi fare in quel momento.

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Figura 3. A sinistra una copia di una delle figure della Cappella Sistina di Michelangelo, la Sibilla Delfica (olio su cartoncino, 1997). A destra una figura maschile seduta, eseguita a penna, nel 2005.

In figura 3 un confonto fra due figure sedute. A sinistra un dipinto ad olio che ho eseguito a 17 anni, copiando la Sibilla Delfica di Michelangelo, un personaggio della Cappella Sistina. Dopo la malattia ho perduto la capacità di dipingere, oltre al ‘senso’ del colore, come detto. Nonostante diverse ingenuità, la figura di sinistra è incomparabilmente migliore, sotto ogni punto di vista, rispetto alla immagine riprodotta a destra, un soggetto maschile seduto, eseguito nel 2005, alcuni anni dopo l’esordio della malattia. Anche qui, gli autori sembrano due persone diverse, separate da un muro di piombo.

Perché?

Con queste quattro immagini ho voluto provare a raccontare un percorso che condivido con altre persone. Questo particolare tipo di danno cognitivo, seppure forse non comune, si verifica in molti soggetti, tendenzialmente giovani, ed è associato a una altrettanto importante disabilità fisica. Difficile risalire ai meccanismi che lo producono. Ho sempre desiderato sapere cosa mi fosse successo, e come porvi rimedio, fin dal primo giorno di malattia. Ma per molti anni semplicemente sono stato troppo malato per poter solo fantasticare di riuscire a risolvere il problema.

Tuttavia ora so molto di più. So di avere avuto nel 2000 una lesione cutanea poco conosciuta, riconducibile alla malattia di Lyme, la lymphadenosis benigna cutis dell’areola mammae (Trevisan G et al. 1996), so di aver sviluppato nel tempo una ipoestesia in sede acrale responsiva ai beta lattamici, e quindi compatibile con una infezione da Borrelia afzelii (Ogrinic K et Maraspin V, 2016); nel mio sangue periferico è stato possibile amplificare una sequenza genetica che coincide con il gene che codifica per la flagellina di Borrelia burgdorferi sensu lato (Bonin S 2016), nel 2014. Il mio sistema immunitario innato è profondamente alterato con livelli di IL-1beta, IL-8, IL-6, MCP1, MIP-1beta che sono da decine a centinaia di volte oltre il massimo del valore normale. Il mio sistema immunitario adattivo produce anticorpi contro il sistema nervoso centrale.  Senza entrare nei dettagli, si consideri che ciascuna di queste disfunzioni immunitarie è nota per indurre danni al sistema nervoso centrale (Sankowski R et al. 2015) e ad altri sistemi. Soddisfo i criteri per la diagnosi di sindrome da tachicardia posturale ortostatica (diagnosi strumentale). Il mio quadro clinico soddisfa i criteri per la ME/CFS, specialmente quelli proposti nel 2015 dall’Institute of Medicine (IOM, 2015). E continuo a cercare.

La mia storia non ha un valore particolare, se non nel fatto che non è unica e mette a fuoco un problema molto più grande di me, che deve ancora trovare una soluzione.

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Espressione genica nella malattia di Lyme: Lupus o ME/CFS?

Espressione genica nella malattia di Lyme: Lupus o ME/CFS?

RNA messaggero, monociti, e malattia di Lyme

All’inizio di questo anno è apparso sulla testata American Society for Microbiology  una indagine sulla espressione genica in 29 soggetti con malattia di Lyme, rispetto a un controllo di 13 persone sane. L’analisi è consistita nella misura degli RNA messaggeri in cellule mononucleri del sangue periferico (PBMC). L’RNA messaggero (mRNA) è la forma del codice genetico che le nostre cellule usano per copiare e spedire l’informazione del gene da esprimere, ai ribosomi, ovvero alle macchine che materialmente assemblano le proteine. Le PBMC sono le cellule del sangue periferico provviste di un singolo nucleo, e consistono in cellule B, cellule T, cellule NK, e monociti. Dunque essenzialemnte linfociti, macrofagi, e cellule dendritiche (vedi figura 1). Gli Autori sono stati così in grado di individuare un totale di 1759 geni espressi in modo differente dai pazienti (sovra espressi o sotto espressi), rispetto ai controlli sani e di monitorare l’evoluzione della malattia prima del trattamento, subito dopo il trattamento, e sei mesi dopo il trattamento.

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Figura 1. Ho rappresentato in modo schematico l’insieme dei leucociti, evidenziando la loro origine e anche la loro appartenenza ai due rami del sistema imunitario. Le PBMC a cui mi riferisco nel testo sono date dall’insieme dei linfociti e dei monociti. Disegno di Paolo Maccallini. Da varie fonti, con modifiche.

Lo studio ha visto la collaborazione della University of California con la John Hopkins University School of Medicine e la San Francisco State University.

Il sistema immunitario non guarisce dopo il trattamento

Uno dei risultati più interessanti di questo studio è l’osservazione che il trattamento antibiotico, pur tempestivo, non consente ai pazienti di tornare alla normalità. Infatti a sei mesi dalla fine del trattamento (3 settimane di doxiciclina) ben 686 geni rimangono espressi in modo anomalo rispetto al controllo sano (vedi figura 2). Non solo, ma questa anomalia permane a prescindere dalla risoluzione o meno dei sintomi. Infatti tanto coloro che manifestano sintomi persistenti (metà dei casi!), che coloro i quali guariscono a seguito della cura, permangono in una condizione di complessiva attivazione immunitaria. E sorprendentemente l’analisi di queste centinaia di geni non consente di differenziare le persone con sintomi residui, da quelle con risoluzione del quadro clinico. Forse la spiegazione dei sintomi residui non è nelle PBMC?

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Figura 2. Il numero dei geni espressi in maniera diversa fra Lyme e controllo sano (DEG). Si tratta di complessivi 1759 geni. V1 indica il momento della diagnosi (Lyme acuta), V2 indica il momento successivo al completamento della cura, V5 rappresenta i pazienti a sei mesi dalla fine del trattamento (Bouquet J, et al. 2016).

E i sieronegativi?

In questo studio sono stati inclusi anche pazienti con diagnosi esclusivamente clinica. Infatti si tratta di uno studio su Lyme acuta, e come sappiamo, circa metà dei soggetti con Lyme acuta non ha ancora avuto modo di sviluppare una risposta immunitaria adattiva al momento della diagnosi. In particolare, su 28 soggetti testati con l’algoritmo a due passi (vedi figura 3), solo 14 erano positivi prima del trattamento. Dei restanti 14, solo 6 hanno sviluppato gli anticorpi alla fine del periodo di osservazione. Rimangono dunque 8 soggetti sieronegativi (il 28,6%).

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Figura 3. Algoritmo per gli esami sierologici della malattia di Lyme. Da Wilske, B, Zoller, L e Brade, V. Lyme Borreliose, 2000. Con modifiche. Disegno di Paolo Maccallini.

La sieronegatività è un fenomeno noto nella Lyme (Perrone C, 2014), meno noto è tuttavia il motivo per il quale la risposta sierologica possa essere parziale o assente in alcuni individui. Una revisione della letteratura su questo argomento prescinde lo scopo del presente articolo, e mi limito a riportare quanto riscontrato invece nello studio di Bouquet e colleghi, i quali hanno potuto, per la prima volta, rilevare una anomala espressione di 4 geni nei sieronegativi, rispetto ai pazienti sieropositivi. In particolare, sono sovra espressi 3 geni del complesso HLA-D (cromosoma 6), i quali codificano per la molecola MHC-II. Questa molecola (costituita da due subunità) è espressa in particolare dai monociti e permette a queste cellule di presentare gli antigeni alle cellule Th, innescando così la risposta adattiva del sistema immunitario (vedi figura 4).

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Figura 4. Molecola MHC II e presentazione degli antigeni alle celleule Th. Disegno di Paolo Maccallini, da varie fonti, con modifiche.

La sovra espressione di questi geni (che sono HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRB5, vedi figura 5) rimane più o meno costante durante i mesi della osservazione, e distingue chiaramente i sieronegativi dai sieropositivi, i quali curiosamente sotto esprimono gli stessi geni. Difficile immaginare una giustificazione per il fenomeno osservato, ma si potrebbe pensare che il sustema immunitario stia cercando di rimediare alla mancata attivazione del ramo adattivo, amplificando la presentazione degli antigeni. Questo è molto interessante, perché potrebbe essere una disfunzione alla base dei fenomeni autoimuni descritti nella malattia di Lyme.

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Figura 5. Tre geni della molecola MHC II sono sovra espressi nella Lyme sieronegativa.

Lupus o ME/CFS?

Una delle osservazioni più interessanti di questo studio è forse quella che deriva dalla comparazione della espressione genica della Lyme, a sei mesi dal trattamento, con altre patologie per le quali sono stati raccolti dati simili. Sorprendentemente gli autori hanno potuto constare che l’espressione genica dopo la fase acuta della infezione non assomiglia alla ME/CFS (con cui condivide solo il 18% degli DEG), ma è pittosto simile al Lupus, con cui condivide ben il 60% dei geni espressi in modo anomalo. Questo risultato non è banale, ed è in qualche modo inaspettato. Infatti in più contesti si è riscontrata la somiglianza tra la post-treatment Lyme disease syndrome (PTLDS) e la ME/CFS (Institute of Medicine, 2015), e la definizione di caso per la PTLDS non è molto diversa dai criteri Fukuda relativi alla CFS (Aucott JN et al. 2013). Tuttavia già in passato erano emerse differenze fra ME/CFS e PTLDS in due grandi studi (Shutzer, 2011), (Ajamian, 2015). Sicuramente ulteriori approfondimenti sono necessari, con un campione molto più esteso.

Un nuovo test?

Riuscire a descrivere un profilo di attivazione immunitaria specifico per la malattia di Lyme è di enorme interesse, infatti aprirebbe le porte a una nuova categoria di test diagnostici, non più basati sulla sierologia. Un siffatto strumento sarebbe di grande beneficio, soprattutto per i pazienti sieronegativi, che in questo studio rappresentano un non trascurabile 28,6%.

Conclusioni

Gli elementi di interesse di questo studio sono molteplici e vengono riassunti brevemente in quanto segue.

  • La malattia di Lyme attiva in modo anomalo ben 1759 geni nel citoplasma delle cellule mononucleri del sangue periferico (linfociti e monociti). Questa attivazione persiste 6 mesi dopo il trattamento, a prescindere dal successo o meno della cura, e differenzia i pazienti non solo dai controlli sani, ma anche da altre infezioni e patologie simili.
  • I pazienti sieronegativi presentano delle anomalie nella presentazione degli antigeni, di significato tutto da determinare.
  • Il profilo di attivazione genica configura la possibilità di un nuovo test per la malattia di Lyme.
  • La post-treatment Lyme disese syndrome è più simile al Lupus che alla ME/CFS.

Approfondimenti

  • Lo studio discusso in questo post è accessibile gratuitamente qui.
  • Una introduzione alla Post-treatment Lyme disease syndrome (PTLDS) è proposta in questo precedente post.
  • Una analisi su analogie e differenze fra ME/CFS e PTLDS è disponibile qui.

La nemesi e l’umbratile custode

La nemesi e l’umbratile custode

Tra le altre cose, mi è capitato di studiare un modello quantitativo per la riduzione del metabolismo di B. burgdorferi quando il battere è esposto a sostanze per lei tossiche, come la doxiciclina. Infatti è così che la spirocheta si difende e sopravvive alla doxiciclina: diminuisce il suo metabolismo (Sharma, B et al. 2015) e si gonfia, riducendo il rapporto superficie/volume di circa 6 volte (Maccallini, P).

Ebbene, ieri stavo riguardando la soluzione del sistema di equazioni che ho usato per descrivere la velocità del metabolismo di una colonia di spirochete, e ho capito. Quello che stavo osservando, tra il confuso e lo stupidamente compiaciuto, era il dauer di Naviaux, l’ipometabolismo dei mitocondri descritto da Robert Naviaux nel recente articolo sul metabolismo dei pazienti CFS! Più precisamente, avevo descritto l’ipometabolismo di B. burgdorferi, il dauer di questa spirocheta.

Quello che voglio dire è che il dauer viene dai batteri, è una loro strategia di sopravvivenza. I mitocondri, che furono batteri, lo hanno ereditato dalle pieghe oscure del Precambriano, da anonimi procarioti di cui la Terra ha perduto memoria da più di 3 miliardi di anni. Il dauer è vecchio come la vita stessa. E’ la sua nemesi, ma anche il suo umbratile custode.

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Duello (2003), matita e pastelli su carta, di Paolo Maccallini.

E’ una forza della natura, quel mostro che tante volte ho rappresentato nei miei disegni, col volto coperto da una faccia di teschio. Adesso è una formula, con esponenziali di matrici e tanti parametri da definire, sul monitor del mio computer. E forse non fa più così paura.

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Duello (2011), matita su carta, di Paolo Maccallini.

 

La pantera di Rilke

La pantera di Rilke

Nel post sullo studio di Robert Naviuax, un lettore ha commentato: “E’ una malattia veramente frustante o, in termini più positivi, molto interessante che si pone tra some e psiche in un modo inusuale.

Riporto nel seguito la mia risposta (con qualche modifica), in cui ho sfiorato dei punti su cui ho riflettuto a lungo in questi anni e che potrebbero di certo essere ulteriormente approfonditi.

“Secondo me la psiche è coinvolta principalmente in due modi, in questa malattia.

  1. In primo luogo abbiamo una disfunzione sistemica che interessa ciascun organo, e quindi anche il cervello. Non sappiamo ancora di cosa si tratti, lo studio Naviaux suggerisce che si tratti di un metabolismo ridotto, una sorta di patologia mitocondriale; altri gruppi parlano di una vascolarizzazione difettosa, altri ancora invocano anticorpi contro antigeni neuronali. In ogni caso il cervello è colpito dalla malattia, e il suo funzionamento è alterato. Non è una malattia primaria del cervello, cioè la disfunzione del sistema nervoso centrale non nasce lì; ciò non toglie che l’encefalo e il sistema nervoso sia colpito, sia nelle sue funzioni inferiori, che in quelle superiori. E questo è documentato anche da numerosi di studi di brain imaging (ipoperfusione, ipovolume della materia bianca etc) e di studi funzionali (deficit di memoria, di concentrazione, rallentamento dei processi intellettivi etc). Ma la malattia non nasce nel cervello e colpisce il cervello come i muscoli scheletrici, il cuore, la circolazione etc.
  2. Ma la psiche è anche colpita in un altro modo. Dopo anni o decenni di malattia chi non sarebbe scoraggiato? Quando si perdono a vent’anni le proprie capacità fisiche e mentali, il proprio ruolo sociale, l’indipendenza, il futuro, e si viene ridicolizzati dal contesto amicale e famigliare, è possibile che la forza interiore venga meno, che ci si scoraggi. Ovviamente ciascuno reagisce in modo diverso alla disabilità. Ma la reazione fisiologica a questo tipo di disabilità secondo me è quella di una depressione reattiva, almeno in alcuni periodi.

Più precisamente, io credo ci siano delle fasi psicologiche nella reazione a questa patologia: in un primo momento si è terrorizzati da quello che sta succedendo alla propria mente e al proprio corpo, in seguito si comincia ad organizzare il contrattacco, cercando aiuto medico e studiando la patologia. Quando si vede che decine e centinania di tentativi medici non sortiscono effetto, e che il contesto sociale non riconosce la disabilità, si può scivolare nella depressione. E’ la depressione della pantera di Rainer Maria Rilke, la fiera che scopre di essere in una gabbia che nessuno aprirà mai. In seguito queste fasi si alterneranno, riproponendosi a cicli. In altri periodi poi si è talmente sopraffatti dalla malattia che la vita psichica è inconsistente.”

Nella risposta ho citato una poesia, ‘La pantera’ di Rainer Maria Rilke (1865-1927) che vi invito a leggere nella versione dal tedesco di Gina Sfera, tratta da questa pagina.

La pantera
Nel Jardin des plantes, Parigi

Il suo sguardo, per lo scorrere continuo delle sbarre,
è diventato così stanco, che non trattiene più nulla.
E’ come se ci fossero mille sbarre intorno a lui,
e dietro le mille sbarre nessun mondo.

L’incedere morbido dei passi flessuosi e forti,
nel girare in cerchi sempre più piccoli,
è come la danza di una forza intorno a un centro
in cui si erge, stordito, un gran volere.

Soltanto a tratti si alza, muto, il velo delle pupille.
Allora un’ immagine vi entra, si muove
Attraverso le membra silenziose e tese
E va a spegnersi nel cuore.

Toccante è questa interpretazione di una versione inglese della poesia, offerta da Robin Williams all’interno del film Awakenings (1990), una pellicola tratta dalla storia vera del tentativo farmacologico con L-Dopa che il dr. Oliver Sacks portò avanti dal 1969 sui pazienti colpiti da una tragica malattia post-infettiva, l’encefalite letargica. La EL è una condizione in cui i gangli della base vengono severamente danneggiati da un episodio infettivo da streptococcho o da enterovirus; oppure dalla insorgenza di autoanticorpi contro quella regione della base del cervello (Vilensky JA, Encephalitis lethargica, 2011, Oxford university press).

CFS come malattia metabolica

Questo 31 agosto sarà pubblicato il primo studio del gruppo di Robert Naviaux sulla CFS. Si tratta della quantificazione di 450 molecole nel sangue periferico di 43 pazienti CFS e di altrettanti controlli sani. Questi dati, opportunamente elaborati, forniscono una istantanea del metabolismo energetico, e non solo, dei pazienti. Sul sito del Gordon Medical Research Center un articoletto annuncia la data della pubblicazione, e comunica che una differenza significativa tra pazienti e controlli sani è stata rilevata, con la prospettiva di un marcatore per la CFS, se i risultati saranno confermati in studi successivi (vedi qui). Si anticipa inoltre che lo studio di conferma verrà effettuato sui pazienti di Paul Cheney, un fisico e medico che si occupa di CFS dal momento in cui si trovò coinvolto, insieme al collega dr Daniel Peterson, nella gestione di una forma epidemica di CFS che nel 1984 colpì la cittadina Incline Village, nella regione del Lago Tahoe (Nevada).

Volendo anticipare quello che potrebbe essere stato trovato nello studio che verrà pubblicato, si può pensare che Naviaux abbia riscontrato nei pazienti una attivazione della risposta di pericolo delle cellule (CDR, cell danger response). In effetti questo è quello che si legge in una pagina dell’Open Medicine Institute, dove ci si riferisce con tutta probabilità proprio alla ricerca che è in procinto di essere pubblicata (si parla infatti di 90 persone sottoposte ai test). Brevemente, il CDR è uno stato di ipoattività dei mitocondri indotto sia da infezioni (batteri, virus, e funghi), che da agenti tossici (come i metalli pesanti). Questa disattivazione dei mitocondri ridurrebbe la proliferazione della infezione e quindi è da considerarsi parte della risposta immunitaria (Naviaux, 2013).

Il CDR è dunque allo stesso tempo una parte (nuova e poco conosciuta) della risposta immunitaria, e una malattia mitocondriale nel momento in cui continui indefinitivamente. Per una introduzione al CDR e ai difetti mitocondriali riscontrati nella CFS si legga questo post.

In questa sede mi piacerebbe fare una osservazione sul CDR, usando come esempio la malattia di Lyme. Nella Lyme coloro che riportano danni macroscopici ai tessuti (danni cardiaci, paresi permanenti, lesioni del SNC, delle articolazioni etc) NON sono quelli che sviluppano la clinica della CFS, e viceversa. I due insiemi hanno intersezione quasi nulla. Coloro che riportano danni hanno in genere una infezione con manifestazioni più vistose, una fase acuta devastante che si lascia dietro lesioni ad alcuni organi. Coloro che scivolano nella CFS hanno manifestazioni meno eclatanti e non avranno mai danni agli organi. Nel primo caso, secondo me, il sistema immunitario ‘sceglie’ di usare le armi pesanti contro una infezione che altrimenti prenderebbe il sopravvento. Nel secondo caso invece si opta per un’altra strategia: si mette l’organismo in uno stato di ibernazione, bloccando così anche il progredire della infezione. Si usano armi indirette, meno lesive dei tessuti. Questa risposta immunitaria alternativa potrebbe essere proprio il CDR. Il prezzo da pagare però per risparmiare i danni tissutali è la sospensione della vita intellettiva e fisica, per anni o decenni.

Il fatto che il CDR rimanga attivo indefinitivamente potrebbe rispecchiare sia la persistenza della infezione (nella Lyme la persistenza è dimostrata nel modello animale) che l’incapacità del CDR di disattivarsi, dopo anni di attivazione. Nel primo caso, disattivare forzatamente il CDR sarebbe pericoloso? Forse sì.

Chi fosse interessato può trovare in questo post un possibile legame tra i mastociti e l’attivazione del CDR. In questo ulteriore post si portano altri dati a favore della suddetta ipotesi. Per una introduzione al CDR e ai difetti mitocondriali riscontrati nella CFS si legga questo post.

Il dr. Afrin, l’attivazione mastocitaria, e le equazioni di Navier-Stokes

Il dr. Afrin, l’attivazione mastocitaria, e le equazioni di Navier-Stokes

Di Paolo Maccallini

Il dr. Lawrence Afrin è un informatico e medico impegnato nel campo della ematologia e dell’oncologia presso la University of Minnesota. La sua principale area di ricerca è attualmente quella delle malattie dei mastociti. Su questo argomento ha recentemente pubblicato un libro divulgativo (che non ho letto) e un esaustivo capitolo per un testo specialistico (che ho letto e trovato molto ben fatto), reperibile gratuitamente on line.

Nel video che si trova a questo link il dr. Afrin introduce in modo semplice, ma con dovizia di particolari, la sindrome da attivazione mastocitaria (MCAS), una patologia (o un insieme di patologie) relativamente nuova e poco conosciuta, definita esplicitamente solo nel 2007. La MCAS -spiega il dr. Afrin- sembra essere un disordine genetico, sotteso da un gruppo di polimorfismi del gene KIT, che porta a una attivazione abnorme di particolari globuli bianchi del sistema immunitario innato, i mastociti. Il gene KIT codifica per una proteina di membrana dei mastociti detta transmembrane tyrosine kinase receptor o anche CD117. Una particoare mutazione di questo gene (identificata con la sigla D816V) era già stata associata in precedenza a un’altra malattia dei mastociti, la mastocitosi, una rara condizione in cui si assiste a una proliferazione eccessiva dei mastociti. La MCAS condivide alcuni aspetti clinici della mastocitosi, ma è nettamente distinta da essa dalla mancanza dell’incremento del numero di mastociti nel midollo osseo.

La MCAS è caratterizzata da una grande varietà di sintomi, tra cui alcuni soggettivi, quali fatica e deficit cognitivi, e altri obiettivabili, come rash cutanei, ulcere, follicoliti, ipotensione, tachicardia, ridotta capacità di rimarginazione delle ferite con sanguinamento copioso; e tanti altri (Afrin, LB in Mast Cells, 2013). I sintomi possono essere cronicamente presenti, oppure alcuni di essi possono essere scatenati o peggiorati da dei fattori eterogenei, come l’attività fisica, particolari alimenti, infezioni, o sollecitazioni psichiche. Questo perché i mastociti sono sensibili a svariati parametri ambientali, da quelli chimici, a quelli meccanici, al contesto immunitario.

E’ stato già suggerito in passato un legame fra la MCAS e la CFS; in particolare è stato proposto che alcuni dei mediatori sintetizzati dai mastociti siano responsabili dei sintomi della CFS. I mediatori coinvolti sarebbero IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alpha e la triptasi (Theoharides, TC et al. 2005). Ed effettivamente i primi quattro sono elevati nel siero dei pazienti CFS con una malattia della durata di meno di tre anni, per poi scendere con l’ulteriore passare del tempo (Hornig, M et al. 2015). Sfortunatamente questi 4 mediatori non sono sintetizzati esclusivamente dai mastociti, ma sono comunemente utilizzati dagli altri leucociti per scambiare messaggi nell’ambito del grande concerto della risposta immunitaria. Per esempio, la IL-6 è sintetizzata anche dalle cellule dendritiche, il TNF-alpha dai macrofagi, dai neutrofili e dalle Th1 etc (Sompayrac 2013). La triptasi è specifica invece dei mastociti, ma non è mai stata studiata nella CFS, fin ora. E’ previsto però il suo studio nella popolazione CFS da parte dell’NIH (vedi la seguente presentazione video, al minuto 46:10). Inoltre la stessa Mady Hornig (Columbia University) ha suggerito che l’istamina (un altro mediatore rilasciato dai mastociti) possa avere un ruolo nella CFS, alterando la pressione e altri parametri circolatori (articolo di Cort Johnson). In effetti una delle molteplici funzioni dell’istamina è la vasodilatazione. Facendo riferimendo a un modello semplificato della grande circolazione, in cui il cuore pompa il sangue in una conduttura a sezione circolare che si sviluppa tra il ventricolo sinistro e l’atrio destro, essendo il sangue approssimato come un fluido newtoniano e incomprimibile, vale l’equazione del flusso di Poiseuille: pouseille

dove p(0) è la pressione all’uscita del ventricolo sinistro, p(L) è la pressione all’ingresso dell’atrio destro, L è la lunghezza del condotto e ‘a’ è il suo raggio. Il flusso di Poiseuille rappresenta una soluzione paricolare delle equazioni che descrivono la meccanica dei fluidi newtoniani, dette equazioni di Navier-Stokes (Maccallini P, Meccanica dei Fluidi, 2007). Considerando che Q è la portata cardiaca ed è pertanto proporzionale -diciamo linearmente- alla frequenza cardiaca, si deduce che:

  1. una dilatazione dei vasi (aumento di ‘a’) determina -a parità di frequenza cardiaca- un calo della pressione sanguigna;
  2. per mantenere la pressione in presenza di una vasodilatazione il cuore può aumentare la sua frequenza.

Questa equazione dunque permette di spiegare in modo semplice come un eccesso di istamina potrebbe essere alla base sia di fenomeni di ipotensione, che di fenomeni di tachicardia, entrambi descritti nella CFS (Stewart, JL et al. 2016), ma anche nella malattia di Lyme (vedi in merito questo post).

Il legame fra mastociti e CFS è reso quanto mai attuale dalla recentissima pubblicazione di un piccolo studio da parte della Griffith University (Australia) in cui si riporta per la prima volta un aumento del numero dei mastociti con fenotipo CD117+CD34+FCepsilonRI- (mastociti immaturi) nel siero dei pazienti CFS, nonché una loro elevata propensione alla presentazione degli antigeni, con aumento della espressione del CD40 e del MHC-II (che dimostra uno stato di attivazione) (Nguyen T et al. 2016). In questo post propongo un ipotetico ruolo eziologico dei mastociti nella post-exertional malaise, basato sulla osservazione sperimentale che i mastociti sono attivati da attività fisiche di tipo particolare. In questo ulteriore post propongo invece l’ipotesi che l’insolita frequenza degli anticorpi anti-cardiolipina di sierotipo IgM nella CFS e nella neuroborreliosi, sia legata all’attivazione mastocitaria.

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Attivazione dei mastociti IgE-mediata. Disegno di Paolo Maccallini.

Nel video, il dr. Afrin suggerisce anche che la MCAS possa essere la vera causa di alcuni casi di Ehlers-Danlos di tipo ipermobile, condizione che di fatto ha una sorprendente associazione statistica sia con la MCAS (Cheung I, 2015) che con la CFS (Castori M, 2011) ed è ancora una diagnosi clinica. Il meccanismo suggerito consiste in una qualche azione distruttiva di uno o più mediatori dei mastociti sulla organizzazione del collagene.

I mediatori che possono essere misurati nel siero per supportare una diagnosi di MCAS sono elencati di seguito con la relativa sensibilità (Vysniauskaite, M et al 2015):

  1. eparina basale (41%);
  2. triptasi (10%);
  3. cromogranina A (12%);
  4. N-metilistamina (22%).

Di questi solo la triptasi e la cromogranina A (usata anche come marcatore tumorale) possono essere eseguiti in Italia. Ma come si vede, la sensibilità di questi due marcatori è modesta. Si ricorda che la sensibilità di un test è il numero di risultati positivi ottenuti in un campione di 100 persone che siano portatrici della malattia (Parikh, R  et al. 2008).

Intolleranza ortostatica, piridostigmina e infezioni

Intolleranza ortostatica, piridostigmina e infezioni

di Paolo Maccallini

Introduzione

Sono stati riportati nella malattia di Lyme, e in particolare nella PTLDS, casi compatibili con la sindrome della tachicardia posturale ortostatica (postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS) (1), (2).

Intolleranza ortostatica

La POTS è un tipo di intolleranza all’ortostatismo (orthostatic intollerance, OI), definita dalla persistenza di sintomi di OI associati a un incremento di 30 pulsazioni al minuto o a una pulsazione maggiore di 120 b/m, dopo dieci minuti di postura eretta (vedi figura). Per la diagnosi di POTS non è richiesta la presenza di ipotensione ortostatica (un’altra forma di OI). I sintomi di OI si acuiscono quando si assume la posizione eretta e sono i seguenti: deficit cognitivi quali perdita di memoria, ridotta concentrazione e capacità di ragionamento (fino alla perdita di coscienza); difficoltà visive, vertigini, mal di testa, fatica, aumento o diminuzione pressoria, debolezza, nausea, dolore addominale, sudorazione anomala, tremori, e intolleranza allo sforzo. Questa sintomatologia migliora sdraiandosi. Le cause della OI in generale, e della POTS in particolare, possono essere ricondotte alle seguenti tipologie: una denervazione parziale del sistema circolatorio, uno stato iperadrenergico, decondizionamento (eccessiva sedentarietà o lunghi periodi di allettamento) (3), oppure la presenza di autoanticorpi (vedi sotto).

Intoleranza ortostatica nella Lyme

Almeno sette casi di POTS nella malattia di Lyme sono stati descritti finora in letteratura (1), (2) e in cinque di questi in particolare (caratterizzati da estrema fatica, deficit cognitivi e tendenza alla sincope) una remissione sintomatica è stata ottenuta utilizzando principalmente fludrocortisone e piridostigmina (1). Il fludrocortisone è un corticosteroide caratterizzato da bassa affinità per i recettori glucocorticoidi (e quindi da un effetto minimo o nullo sul sistema immunitario) ma da una buona attività mineralcorticoide che gli conferisce la possibilità di aumentare il volume ematico, con benefici in caso di ipotensione ortostatica. Si utilizzano dosaggi tra 0.1 e 0.2 mg/die. La piridostigmina è un inibitore della colinesterasi, l’enzima che degrada il neurotrasmettitore acetilcolina, e potenzia pertanto alcune funzioni del sistema nervoso autonomo. Si usa al dosaggio di 30-60mg, tre volte al giorno (4). Nella CFS -malattia che condivide in alcuni casi il quadro clinico della PTLDS- la POTS è ampiamente riportata, ed è inserita nei criteri diagnostici.

standing-test
In figura la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca sono rilevati ad intervalli di 2-3 minuti durante uno ‘standing test’. Il soggetto giace supino per alcuni minuti, quindi si alza (linea verticale) tenendo la schina appoggiata a una parete, per i successivi 23 minuti circa. Si osserva un aumento progressivo del battito, che passa da poco più di 60 bpm a poco meno di 120. Questo soggetto soddisfa i criteri diagnositici per POTS.

Intolleranza ortostatica come sequela autoimmune

Gli autori dello studio sui cinque pazienti non hanno mancato di cogliere la somiglianza fra alcuni aspetti della POTS e la PTLDS (specialmente la fatica e i deficit cognitivi), e data anche la risposta alla piridostigmina, hanno avanzato l’ipotesi che la sintomatologia di questi soggetti possa essere stata prodotta da autoanticorpi contro i recettori ganglionali della acetilcolina (1). Effettivamente questa autoimmunità è associata a varie forme di disautonomia (tra cui la POTS) (5) e personalmente conosco una paziente con anticorpi anti-recettori ganglionali della acetilcolina, la quale presenta sierologia positiva per B. burgdorferi, clinica CFS e diagnosi di POTS. Altre possibili cause autoimmuni della POTS sono gli anticorpi contro i recettori adrenergici β1 e β2, rinvenuti recentemente sia nella POTS (6) che nella CFS (7).

Mestinon nella CFS

La pyridostigmina (Mestinon) è stata somministrata in Giappone nel 2003 a tre donne con una clinica compatibile con la sindrome da fatica cronica (CFS), disautonimia e sierologia positiva per EBV. Le tre pazienti hanno sperimentato una risposta marcata alla pyridostigmina a dosaggi da 10 a 30 mg die. In questi casi tuttavia gli Autori hanno ipotizzato la presenza di autoanticorpi contro i canali del calcio i quali ridurrebbero l’influsso di calcio al livello della giuntura neuro-muscolare, determinando una ridotta sintesi di acetilcolina (8).

Standing test

Il soggetto giace supino per 5 minuti, allo scopo di raggiungere un equilibrio nei propri parametri cardiaci. Quindi si alza e appoggia la schiena contro una parete, per i successivi 10 minuti. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca vengono misurati ogni 2 minuti, e registrati (9). In alcuni soggetti, più dei classici 10 minuti potrebbero essere necessari per cogliere segni di intolleranza all’ortostatismo. Il test può essere eseguito in casa con strumenti quali un buon misuratore di pressione (evitare quelli da polso!), un cronometro e un foglio di carta. Un programma tipo Excell può essere utile (ma non necessario) a costruire il grafico. Lo standing test è descritto nel video che segue, dove vengono anche riporati dei risultati preliminari sul suo uso nella popolazione ME/CFS, secondo i quali circa il 70% dei pazienti manifesta POTS e/o OI.

Il video che segue è un seminario del dottor Peter Rowe, della Johns Hopkins University School of Medicine, sulla intolleranza ortostatica. Lo trovo un video molto utile e relativamente semplice.

Opere citate

  1. Kanjwal, K, et al. Postural orthostatic tachycardia syndrome following Lyme disease. Cardiol J. 2011, Vol. 18, 1, p. 63-6.
  2. Noyes, AM e Kluger, J. A tale of two syndromes: Lyme disease preceding postural orthostatic tachycardia syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol. Jan 2015, Vol. 20, 1, p. 82-6.
  3. Stewart, JM. Common syndromes of orthostatic intolerance. Pediatrics. . May 2013, Vol. 131, 5, p. 968-80.
  4. Figueroa, JJ, Basford, JR e Low, PA. Preventing and treating orthostatic hypotension: As easy as A, B, C. Cleve Clin J Med. May 2010 May, Vol. 77, 5, p. 298-306.
  5. Sandroni, P e Low, PA. Other autonomic neuropathies associated with ganglionic antibody. Auton Neurosci. . 12 Mar 2009, Vol. 146, 1-2.
  6. Li, H, et al. Autoimmune basis for postural tachycardia syndrome. J Am Heart Assoc. 26 Feb 2014, Vol. 3, 1.
  7. Loebel, M, et al. Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. Feb 2016, Vol. 52, p. 32-9.
  8. Kawamura, Y, et al. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology. May 2003, Vol. 9, 3, p. 189-194.
  9. Rowe, P, et al. Orthostatic intollerance and chronic fatigue syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. Journal of Pediatrics. 1999, Vol 135,4,p. 494-499