RituxME!

RituxME!

In questo collegamento la pagina della University of Bergen (Norvegia) dedicata al trial di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con gruppo placebo, sull’uso del Rituximab nella ME/CFS.

Rituximab è un anticorpo monoclonale che permette di eliminare selettivamente la sottopopolazione CD20+ delle cellule B (figura 1). Le celleule B vergini presenti nel midollo non esprimono questa proteina (figura 2) (Dalakas MC 2008), e questo permette al sistema immunitario di ricostituirsi, dopo l’azione del farmaco. In tre studi precedenti dello stesso gruppo, Rituximab si è dimostrato efficace nel migliorare temporaneamente il quadro clinico in 2/3 dei pazienti (Fluge Ø et Mella O, 2009), (Fluge Ø et al. 2011), (Fluge Ø et al. 2015). Al netto dell’effetto placebo (o delle fluttuazioni spontanee) si potrebbe ipotizzare un effetto significativo in metà dei pazienti.

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Figura 1. Rituximab, come Ocrelizumab, è un autoanticorpo avebte come bersaglio un epitopo della proteina CD20, espressa sulla mebrana citoplasmatica di alcune cellule B.
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Figura 2. La vita di una cellula B, dalla nascita nel midollo osseo, pasando per la attivazione, la ipermutazione somatica e la formazione della memoria anticorpale. Disegno di Paolo Maccallini.

Lo studio coinvolge 152 pazienti ME/CFS che sono stati trattati e seguiti – negli ultimi due anni – in 5 centri ospedalieri distribuiti sul territorio norvegese (per questo lo studio è detto multicentrico). I pazienti sono stati divisi in modo casuale (randomizzato) fra coloro a cui viene somministrato il farmaco e coloro a cui è somministrato il placebo. Nessuno, né i pazienti né il personale sanitario, è a conoscenza di cosa venga somministrato al paziente (doppio cieco) e il placebo è una sostanza innocua che ha lo stesso esatto aspetto del farmaco. A settembre chiuderà la fase sperimentale e verranno ‘rotti i codici’, ovvero si potrà sapere chi ha ricevuto il farmaco. I dati verranno analizzati nei mesi successivi e si presume che la pubblicazione avrà luogo nel 2018. Come è già successo in passato nella comunità ME/CFS, si potrebbe immaginare che parte dei risultati sarà resa nota prima ancora della pubblicazione. Se lo studio confermasse quelli precedenti, dovremmo cominciare a pensare alla ME/CFS nei termini di una malattia delle cellule B, almeno in un sottogruppo di pazienti.

I fondi necessari per realizzare questo studio furono raccolti grazie alla iniziativa di una paziente, Maria Gjerpe, che ha raccontato i retroscena di quella avventura in un Ted Talk:

 

Three controlled trials of intravenous immunoglobulin therapy in patients with ME/CFS

Three controlled trials of intravenous immunoglobulin therapy in patients with ME/CFS

Introduction

Therapy with high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) has been demonstrated to be useful in several diseases, from autoimmunity mediated by autoantibodies (such as Guillain-Barré syndrome, myasthenia gravis, etc) to primary and secondary antibody deficiency states. It has also been recommended in inflammatory conditions (myopathies) and in some infectious diseases (viral pneumonitis after transplantation, severe or recurrent Clostridium difficile colitis) (UK Guidelines, 2009). This kind of treatment is sometimes offered to ME/CFS patients too, with a wide range of doses, frequency and number of administrations. In what follows I have searched for trials of IVIG in ME/CFS patients, seeking for evidences of efficacy.

Selected papers

I collected a total of 5 studies on the use of IVIG in ME/CFS patients. One of them (Rowe KS 1997) has been discarded because it is on pediatric population. Another one (Tirelli U et al. 2013) represents a retrospective evaluation of 741 ME/CFS patients treated with various approaches (IVIG among them), but doses and frequency of interventions are not reported. Moreover, patients treated with IVIG have been clustered with those treated with antivirals, so that it is not possible to identify a group of patients to whom IVIG was given without other treatments. For all these reasons this paper has been discarded. The remaining three studies are placebo-controlled trials, conducted on adult population (Peterson PK et al. 1990), (Lloyd A et al. 1990), (Vollmer-Conna U et al. 1997). Results from these studies have been collected in Table 1.

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Table 1. F/M: female patients/male patients. D/P: patients who received the drug/patients who received placebo.

Results from the three placebo-controlled trials

The first study (Peterson PK et al. 1990) is on the administration of six infusions of IVIG, one month apart at a dose of 1 gram/kg. Patients were evaluated throughout the whole trial and no improvements were reported in those treated with IVIG, versus the placebo group. Patients have been recruited according to the Holmes’ criteria (Holmes GP et al. 1988) and most of them presented moderate to severe post-exertional malaise. Only 32% reported moderate to severe confusion (indicated as “brain fog” in Table 1). The negative result of this trial has been confirmed by the third study here discussed (Vollmer-Conna U et al. 1997), where again 1 gram of IVIG for kg, administered once a month, led to no benefit versus placebo. This same study evaluated other doses (0.5g/kg, 2g/kg) and none of them was effective. The only study with a positive outcome is the second one (Lloyd A et al. 1990), where three administrations of 2g/kg each – once a month – determined a significant improvement in 10/23 patients (43%), while only 3/26 (11%) patients treated with placebo experienced a relief.

Discussion

One of the three controlled trial reported a significant response to 2g/kg IVIG a month, versus placebo (Lloyd A et al. 1990). This result has not been confirmed by the subsequent study by the same group of researchers (Vollmer-Conna U et al. 1997). Lower dosages have been unsuccessful (Peterson PK et al. 1990), (Vollmer-Conna U et al. 1997). It is worth noting that in the only positive study, inclusion criteria required “abnormal T cell-mediated immunity indicated by reduction in absolute count of T8 and/or T4 lymphocyte subset, and/or cutaneous anergy” (Lloyd AR et al. 1988) and the Authors reported that low CD4 lymphocyte count at baseline was a predictor for response. This could indicate that a subgroup of ME/CFS patients with an immune deficiency in Th cells could represent a population of responders to IVIG.

Conclusion

These three controlled trials do not seem to support the use of IVIG in ME/CFS, even if there is some data in favour of the use of the highest dosage (2g/kg/month) in patients with low CD4 count.

Azitromicina nella ME/CFS

Azitromicina nella ME/CFS

L’azitromicina migliora i sintomi della ME/CFS

Nel 2006 l’Erasmus MC-University Medical Center di Rotterdam (Olanda) pubblicò dei dati sull’uso dell’antibiotico azitromicina in 99 pazienti ME/CFS (criteri Fukuda) trattati tra il 2000 e il 2005 (Vermeulen RC et Scholte HR, 2006). Il trattamento consisteva nella somministrazione del macrolide azitromicina secondo la posologia seguente:

  • 500 mg al giorno, tre giorni consecutivi a settimana, per 6 settimane.

L’analisi dei sintomi di questi pazienti al termine del trattamento rivelò che:

  • il 59% aveva sperimentato una riduzione dei sintomi, recuperando fino a un massimo dell’80% della funzionalità premorbosa;

  • coloro che si giovarono del trattamento erano mediamente più giovani (34.7 anni contro 40.3) e presentavano un livello sierico ridotto della acilcarnitina C2;

  • nessun effetto avverso fu documentato.

La principale limitazione di questo studio consiste nel fatto che si tratta di una raccolta di dati su pazienti trattati in periodi diversi, senza il confronto con un gruppo placebo. Ma perché la azitromicina dovrebbe portare un beneficio nella popolazione ME/CFS? Vediamo tre ipotesi.

Prima ipotesi: infiammazione

Molti antibiotici presentano una significativa azione immunomodulante e anti-infiammatoria (Buret AG 2010). I macrolidi – in particolare – hanno dimostrato la capacità di ridurre l’espressione delle citochine pro-infiammatorie IL-6, IL-8, IL-1β, TNFα (Cervin A, 2001), (Sassa K et al. 1999), (Lin HC et al. 2000), (Fujita K et al. 2000). Una possibilità è dunque che la azitromicina migliori la sintomatologia nei pazienti ME/CFS riducendo la sintesi di citochine da parte delle cellule gliali (Vermeulen RC et Scholte HR, 2006), riducendo cioè la neuroinfiammazione documentata in questi pazienti (Nakatomi Y et al. 2014).

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Tabella 1. Dieci pazienti con titoli IgG elevati per C. pneumoniae migliorano rapidamente (entro due settimane) durante somministrazione di azitromicina, mentre i titoli anticorpali decrescono (Chia J et Chia L 1999).

Seconda ipotesi: Chlamydia pneumoniae

Chlamydia pneumoniae è una comune infezione respiratoria in grado di sopravvivere nell’ospite per diversi anni dopo la fase iniziale della infezione (Thom DH et al. 1992). Una infezione cronica di C. pneumoniae è stata proposta come possibile fattore eziologico di alcuni casi di ME/CFS da parte di John Chia (Chia J et Chia L, 1999). Questa ipotesi è stata formulata in base allo studio di 10 pazienti con elevati titoli anticorpali (IgG) per C. pneumoniae nei quali un prolungato trattamento con azitromicina produsse una riduzione significativa dei sintomi, associata a una riduzione dei titoli anticorpali specifici per C. pneumoniae (i dati di questi pazienti sono riportati in Tabella 1). Si noti che la durata della patologia in questo gruppo di pazienti è inferiore a tre anni. La posologia adottata da Chia per i suoi pazienti fu:

  • 250 mg al giorno, per 30 giorni.

Una aumentata incidenza di infezioni da Chlamydia nella popoazione ME/CFS è stata riportata negli USA (Nicolson GL et al. 2003) e in Italia (Linee guida Age.na.s, pag. 144). Dunque una possibile ulteriore spiegazione per il beneficio riportato dai pazienti olandesi dopo somministrazione di azitromicina potrebbe essere la seguente: l’antibiotico ha risolto una infezione attiva da Chlamydia. Vale la pena ricordare che azitromicina è parzialmente attiva anche contro altre infezioni potenzialmente implicate nella patogenesi della ME/CFS, come Borrelia burgdorferi (Feng J et al. 2014), l’agente eziologico della malattia di Lyme.

Terza ipotesi: modulazione della flora batterica

Alterazioni della flora batterica dei pazienti ME/CFS sono state riportate da diversi autori (per una revisione dell’argomento vi rimando a questo articolo) anche se non è stato possibile fino ad ora dimostrare un chiaro ruolo causale, che tuttavia è stato ipotizzato da alcuni autori (Navaneetharaja N et al. 2016). Di particolare rilievo risulta l’osservazione sperimentale che topi con un tratto digerente sterile si dimostrano refrattari allo sviluppo di malattie immunitarie quali malattie infiammatorie dell’intestino, lupus eritematoso sistemico, diabete di tipo uno, e artrite reumatoide (Carding S et al. 2015). Pertanto – se ammettiamo vera l’ipotesi per la quale la ME/CFS sarebbe una malattia autoimmune (Loebel M et al. 2016) – una riduzione della flora intestinale attraverso l’uso di antibiotici come la azitromicina, potrebbe essere di qualche beneficio. Tenuto anche conto che nella ME/CFS si ha una frequente comorbidità con una sovracrescita patologica della flora intestinale al livello del piccolo intestino (Pimentel M et al. 2000), la azitromicina potrebbe contribuire a equilibrare la flora intestinale.

Nuove terapie per la ME/CFS?

Nuove terapie per la ME/CFS?

Nell’ultimo paragrafo si trova un riassunto schematico di quanto discusso nell’articolo.

Introduzione

Sulla scorta dello studio di Fluge e Mella, che ha ipotizzato una inibizione della funzione del piruvato deidrogenasi (PDH) ad opera (fra gli altri fattori) delle piruvato deidrogenasi chinasi 1, 2, 4 (PDK1, PDK2, PDK4) (vedi qui, qui e qui), ho cominciato a cercare possibili approcci terapeutici.

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Figura 1. Sodio dicloroacetato (DCA) e diisopropilamina dicloroacetata (DADA).

Diisopropilamina dicloroacetata nella influenza

In un mio articolo ho raccontato come  una inibizione del PDH ad opera della PDK4 (simile quindi alla disfunzione metabolica descritta nei pazienti ME/CFS) sia stata descritta durante i primi sette giorni di infezione da virus della influenza A, nei topi (vedi qui). Ebbene, in quel contesto sono stati studiati due approcci terapeutici efficaci, che potrebbero essere utili nella ME/CFS: si tratta del sodio dicloroacetato (DCA) e della diisopropilamina dicloroacetata (DADA). Queste due molecole sono simili, o meglio (vedi figura 1) la seconda contiene la prima. Entrambe queste molecole inibiscono sia la PDK2 che la PDK4 (vedi figura 2) e nello studio sui topi migliorano il tasso di sopravvivenza alla influenza (Yamane K et al. 2014). Il DADA – in particolare – riporta alla normalità l’attività del piruvato deidrogenasi e il livello di ATP nei tessuti (figura 3). Il DADA è usato da oltre 50 anni in Giappone come trattamento di malattie epatiche, senza effetti avversi (distribuito con il nome di Liverall) (Kido H et al. 2016). Gli autori di questi studi raccomandano anche l’assunzione di L-carnitina durante l’influenza, la quale dovrebbe favorire l’ingresso degli acidi grassi nei mitocondri, come fonte alternativa di carburante per il ciclo del TCA (Kido H et al. 2016). Per quanto riguarda questa sostanza, una revisione della letteratura sulle patologie mitocondriali raccomanda 30-100 mg/kg/die distribuiti in varie dosi (Cohen B et Gold DR 2001).

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Figura 2. Capacità inibitoria di DCA e DADA su PDK2 e PDK4.

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Figura 3. Effetto del DADA sulla attività del PDH (A) e sul livello di ATP in vari tessuti (B). La dose è di 100mg/kg/die per 14 giorni, a cominciare dalla inoculazione del virus della influenza A.

Sodio dicloroacetato nel difetto genetico del PDH

Difetti genetici nel PDH sono noti da molto tempo alla scienza, e per essi esistono alcune strategie terapeutiche che potrebbero essere tentate nella ME/CFS. Il DCA (di cui abbiamo parlato sopra) ha una struttura simile al piruvato, ed è indicato come trattamento di vari difetti mitocondriali, in particolare quelli del piruvato deidrogenasi (Stacpoole PW 1997). Il DCA è infatti in grado di aumentare l’attività del piruvato didrogenasi nei pazienti affetti da difetti genetici del PDH, e persino (in misura minore) nelle persone sane (figura 4) (Fouque F et al. 2003). I dosaggi utilizzati sono di 25-50mg/kg/die (Stacpoole PW 1997). Come abbiamo già indicato nel paragrafo precedente, il DCA agisce inibendo le PDK (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003).

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Figura 4. Effetto del DCA nella attività enzimatica del PDH nelle persone sane (C) e in persone affette da errori genetici nel PDH (P1, P2, P3). La barra tratteggiata è l’attività del PDH senza farmaco, quella bianca è con il farmaco.

Nutrienti per il PDH

Esisitono diversi nutrienti coinvolti nel funzionamento del piruvato deidrogenasi: tiamina (vit B1), riboflavina (vit B2), niacina (vit B3), acido pantotenico (vit B5) e acido lipoico (Pieczenik SR et Neustadt J 2007). Per i dosaggi nei difetti genetici del piruvato deidrogenasi, si raccomandano 100-800 mg di vit B1, 400 mg di vit B2, 100-500 mg di vit B3 (Cohen B et Gold DR 2001), 5-1,200 mg/die di vit B5, 50-200 mg/die di acido alfa lipoico (Niyazov DM et al. 2016). Teoricamente queste sostanze potrebbero essere di beneficio anche nella ME/CFS.

Dieta chetogenica

Una dieta povera di carboidrati (dieta chetogenica) costringe i mitocondri a bruciare esclusivamente amminoacidi e acidi grassi. In questo caso è evidente che un difetto del piruvato deidrogenasi (che sia genetico oppure secondario, come nella ME/CFS e nella influenza) non costituisce più un ostacolo, venendo il PDH completamente aggirato dal metabolismo energetico. Questo tipo di alimentazione alternativa dei mitocondri avviene durante la privazione di cibo, l’allenamento strenuo e il diabete non trattato (Salvay JG 2004). Ma può essere anche indotta riducendo drasticamente il consumo di carboidrati. Questo tipo di alimentazione è stata proposta come trattamento nei difetti genetici del PDH (Wexler ID et al. 1997), (orpha.net). La supervisione di un medico è ovviamente necessaria per chi volesse tentare questo approccio terapeutico.

Conclusione

Riassumo schematicamente gli approcci terapeutici teoricamente utili contro il difetto del piruvato deidrogenasi (PDH) recentemente riscontrato nella ME/CFS:

  1. Sodio dicloroacetato (DCA) (25-50 mg/kg/die) inibisce le PDK aumentanto la funzione del PDH sia nei difetti genetici del PDH (Stacpoole PW 1997), (Fouque F et al. 2003) che nella disfunzione del PDH indotta dal sistema immunitario durante l’influenza (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003).
  2. Diisopropilamina dicloroacetata, è un equivalente del sodio dicloroacetato. Studiata nella disfunzione del PDH indotta dal sistema immunitario durante l’influenza (modello animale) (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003). Probabilmente le dosi andrebbero dimezzate rispetto al DCA, avendo peso molecolare doppio.
  3. L-carnitina, favorisce l’ingresso degli acidi grassi nei mitocondri. Questo processo non richiede l’intervento del PDH, quindi l’uso di L-carnitina (o acetil-L-carnitina) può essere di aiuto – teoricamente – nella ME/CFS. Nelle patologie mitocondriali si raccomandano 30-100 mg/kg/die distribuiti in varie dosi (Cohen B et Gold DR 2001).
  4. Tiamina (vit B1, 100-800 mg), riboflavina (vit B2, 400 mg), niacina (vit B3, 100-500 mg), acido pantotenico (vit B5, 5-1.200 mg) e acido alfa lipoico (50-200 mg) sono nutrienti che favoriscono le reazioni chimiche in cui è coinvolto il PDH (Pieczenik SR et Neustadt J 2007), (Cohen B et Gold DR 2001), (Niyazov DM et al. 2016).
  5. Una dieta povera di carboidrati può indurre il corpo a bruciare esclusivamente grassi e proteine nei mitocondri, saltando il PDH. Questa dieta è stata suggerita nel difetto genetico del PDH (Wexler ID et al. 1997), (orpha.net) e potrebbe teoricamente essere di beneficio nella ME/CFS.

Ossigeno-ozono terapia e CFS

Ossigeno-ozono terapia e CFS

Si è parlato recentemente di terapia con ozono (autoemotrasfusione) nella CFS. Vorrei allora condividere alcune riflessioni.

1) La terapia non può essere germicida, a differenza di quanto affermato da alcuni, in quanto – secondo la FDA – la concentrazione di ozono tale da esercitare effetto germicida dovrebbe essere molto superiore a quanto un paziente possa tollerare. Cito dal sito della FDA.

2) La terapia non è esente da effetti collaterali. Ci sono prove che induca fenomeni significativi di vasocostrizione e protrombotici, come rilevano gli autori di questo studio, apparso recentemente su Cardiology.

3) Un articolo del 2002 apparso sulla Rivista italiana di Ossigeno-Ozonoterapia afferma che la terapia si è dimostrata efficace in 4 su 5 pazienti fibromialgici e in 3 con ME/CFS (Borrelli E, Bucci V, 2002). La terapia è consistita in 2 autoemotrasfusioni settimanali (100 ml di sangue), con un massimo di 4 mg di ozono per ogni somministrazione. I pazienti ME/CFS hanno riscontrato la riduzione dei sintomi dopo 3 mesi di terapia continuativa e a 6 mesi dall’inizio della terapia erano guariti. Contemporanemente si somministrava vitamina C, N-acetil-cisteina, vitamina E, selenio e acido alfa lipoico, su base quotidiana. Lo studio non è in doppio cieco e si basa su un numero limitato di casi. Quindi questi dati sono di valore molto modesto.

4) L’idea che la procedura possa avere un qualche ruolo nel migliorare la produzione di energia del soggetto, fornendo ossigeno ai mitocondri, apparirà improbabile non appena si riflette sul fatto che un essere umano consuma circa 300 ml di ossigeno al minuto, e il gas infuso nel paziente durante la procedura ha un volume di 100-150 ml. Pur considerando che tale gas contiene anche ozono (quindi ossigeno triatomico) e che la sua pressione può essere maggiore di quella atmosferica, appare comunque evidente che tutto l’ossigeno infuso sarà bruciato nell’arco di alcune decine di secondi dal metabolismo del paziente.

Conclusione. La terapia non è stata ancora dimostrata efficace nella CFS, non è germicida, non fornisce un apporto significativo di ossigeno alle cellule e presenta effetti collaterali. Questo però non significa che non possa rivelarsi efficace, dopo studi più approfonditi, per motivi che ora non conosciamo. E’ bene che il paziente sia informato di questo, in modo da fare le sue valutazioni.

Ringraziamenti. Ringrazio Gualtiero Zucconi per aver recuperato sul web lo studio di Borrelli e Bucci.

Terapia psicologica ed esercizio sono senza utilità nella CFS

Terapia psicologica ed esercizio sono senza utilità nella CFS

Vecchi de dati e nuova analisi

L’esercizio graduale (GET), la terapia cognitivo-comportamentale (CBT), e la gestione delle energie (APT) non sono più efficaci del trattamento medico generico (SMC), nella CFS. Una rianalisi statistica dei dati di uno studio pubblicato sul Lancet nel 2011 (White, PD et al 2011), ha dimostrato che le quattro strategie elencate sopra sono equiparabili fra loro, cioè sono ugualmente inefficaci nella CFS (Matthees, A et al. 2016).

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Da (Matthees, A et al. 2016). Sebbene il grafico suggerisca che la CBT sia meglio della GET, e che entrambe siano meglio della SMC, queste differenze non sono statisticamente significative, come spiega l’articolo citato. Ovvero queste minime differenze possono essere il risultato di fenomeni casuali.

Lo studio apparso su Lancet aveva invece forzato la statistica, facendo così emergere una maggiore efficacia della GET e della CBT sugli altri due approcci. Una ulteriore forzatura era stata effettuata nel 2013, quando una rielaborazione dei dati da parte dello stesso gruppo aveva addirittura indicato la GET e la CBT come terapie risolutive nella CFS (White, PD et al 2013). Questo ha condizionato negativamente la visione di molti medici, anche in gamba, su questa patologia. La nuova analisi è stata effettuata, tra gli altri, da Philip Stark (dipartimento di statistica della University of California) e da Bruce Levin (dipartimento di biostatistica della Columbia University).

Il parere dell’Institute of Medicine

Nel 2015 L’institute of Medicine (IOM), un prestigioso organo scientifico statunitense, ha condotto una analisi approfondita delle migliaia di articoli scientifici prodotti negli ultimi decenni sulla ME/CFS. Questo lavoro ha prodotto un volume pieno di dati e di riferimenti bibliografici, disponibile gratuitamente on line (IOM, 2015). In merito alla CBT e alla GET, nel rapporto si legge (Appendix C): “I lavori di Taylor e Kielhofner (2005), coerentemente con le conclusioni della revisione sistematica di Ross e colleghi (2002, 2004), non hanno fornito alcuna prova per quanto riguarda l’efficacia riabilitativa  della CBT e/o della GET.  Differenze nelle metodologie, nelle misure dei risultati, nei criteri di selezione dei soggetti e altri fattori rendono difficle trarre conclusioni circa l’efficacia di questi interventi.”

Conclusioni

Questo non significa che si debba evitare ogni attività fisica, semplicemente ci si deve esercitare entro i propri limiti. La difficoltà è capire quali siano questi limiti, ma sicuramente il paziente riesce a individuarli meglio del medico. Non possono essere imposti dall’esterno, e l’idea che un allenamento progressivo possa migliorare il funzionamento di questi malati, è un mito medico privo di fondamento scientifico.

Ampligen and hypometabolism

Background

A few days ago Naviaux and colleagues have provided convincing proofs for the presence of an hypometabolic state in chronic fatigue syndrome (CFS) patients, with a pattern opposite to the one seen in response to acute infections. Naviaux et al. express the hypothesis that the metabolic shut down described in their paper “may represent a fundamental response to oppose the spread of persistent viral and intracellular bacterial infections” (Naviaux RK et al., 2016).

CFS is a condition without a definitive cure, although some pharmacological interventions have shown some efficacy in subgroups of patients. One of them is rintatolimod (brand name: Ampligen), a viral double stranded RNA (dsRNA) which selectively binds to toll like receptor 3 (TLR3), thus contributing to the induction of antiviral defenses (Gowen, BB et al., 2007). Approximately 30-40% of CFS/ME patients can be expected to respond beneficially to rintatolimod, according to the results of several clinical trials (Mitchell WM, 2016).

Ampligen

The first hypothesis for the efficacy of Ampligen in a subgroup of CFS patients (perhaps the most obvious one) is that it may help fighting some ongoing viral infection. If a virus was the permanent threat which mantains the hypometabolism described by Naviaux and collegues, then removing that threat could help ending the dauer-like hypometabolism. As only a subgroup of CFS patients might have the hypometabolism sustained by an active viral infection, this may be the reason why Ampligen works only for some of them.

But another feasible explanation for the efficacy of Ampligen in a subset of CFS patients, might be the following one: the positive effect could not be linked to its anti-viral activity, but could be due to its ability to artificially induce the immune response of an acute viral infection. As the hypometabolism described by Naviaux et al. has not evolved to manage an acute infection, our organism might decide to turn it off in order to shift towards the acute infection mode. At this point it might be easier for the metabolism to turn back to a normal level, instead of the previous hypometabolic state.