Neuropatia delle piccole fibre

Neuropatia delle piccole fibre

Introduzione

Le piccole fibre sono tratti del sistema nervoso periferico per lo più sprovvisti di guaina mielinica (fibre C). Innervano la pelle (fibre somatiche coinvolte nella percezione del dolore), gli organi interni, e sono anche coinvolte nella funzione del sistema nervoso autonomo (fibre autonomiche) (Devigili G et al. 2008).

Le piccole fibre del sistema nervoso autonomo sono tratti post-ganglionici tanto del ramo simpatico che del ramo parasimpatico. Le prime si dividono in piccole fibre simpatiche sudmotorie (coinvolte nella sudorazione e sono a trasmissione colinergica) e in piccole fibre simpatiche cardiache (regolano la frequenza e la pressione cardiaca e sono a trasmissione adrenergica); le seconde regolano la frequenza cardiaca e sono a trasmissione colinergica (Goodman BP 2007).

Test diagnostici

Il danno alle piccole fibre simpatiche sudomotorie si rileva con il quantitative sudomotor axon reflex test (QSART) che misura la fuoriuscita di sudore nei seguenti siti: avambraccio, fascia laterale prossimale della gamba, parte interna della gamba, piede (Goodman BP 2007).  Questo test è anormale in pazienti ME/CFS+POTS e in pazienti POTS non CFS (Okamoto LE et al. 2012).

Un altro modo di rilevare un danno alle piccole fibre è quello di misurare la loro densità nella pelle. A questo scopo si esegue una biopsia cutanea della profondità di 3 mm in due sedi: 10 cm sopra il malleolo e 10 cm sopra il ginocchio, e si esaminano le piccole fibre al microscopio. Si ottiene in questo modo la densità delle fibre nervose intra-epidermiche (IENFD): un valore <7/mm indica un danno (Goodman BP 2007). Non sono sicuro, ma credo che questo test misuri sopratutto danni alle fibre somatiche.

Test in Italia

La biopsia cutanea per la misura della densità delle piccole fibre si esegue presso la UOC III Clinica Neurologica IRCCS, Istituto Besta di Milano (dr. Giuseppe Lauria Pinter).

La biopsia cutanea e i test di sudorazione vengono effettuati presso la Fondazione Salvatore Maugeri a Telese Terme (BN).

Neuropatia delle piccole fibre, POTS e ME/CFS

Un danno alle piccole fibre si riscontra in svariate patologie, tra cui diabete, Sjogren, ipotiroidismo, malattia celiaca e altre (Devigili G et al. 2008). Nella POTS si ha una prevalenza di neuropatia delle piccole fibre significativamente magguiore che nelle persone sane. In uno studio del 2013 il 37% dei pazienti POTS (9/24) presentava una biopsia cutanea anormale, contro lo 0% dei controlli sani (Gibbons CH et al. 2013).  Non esistono studi sulla prevalenza della neuropatia delle piccole fibre nella ME/CFS, ma la sovrapponibilità tra ME/CFS e POTS (Okamoto LE et al. 2012) nonché casi aneddotici (R) suggeriscono che un sottogruppo di pazienti ME/CFS possa essere portatore di questa malattia. Nella ME/CFS e nella POTS si può pensare che la neuropatia delle piccole fibre sia – almeno in parte e almeno in alcuni casi – la causa dei sintomi, più che una mera conseguenza (come succede invece nel diabete).

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Il dr. Afrin, l’attivazione mastocitaria, e le equazioni di Navier-Stokes

Il dr. Afrin, l’attivazione mastocitaria, e le equazioni di Navier-Stokes

Di Paolo Maccallini

Il dr. Lawrence Afrin è un informatico e medico impegnato nel campo della ematologia e dell’oncologia presso la University of Minnesota. La sua principale area di ricerca è attualmente quella delle malattie dei mastociti. Su questo argomento ha recentemente pubblicato un libro divulgativo (che non ho letto) e un esaustivo capitolo per un testo specialistico (che ho letto e trovato molto ben fatto), reperibile gratuitamente on line.

Nel video che si trova a questo link il dr. Afrin introduce in modo semplice, ma con dovizia di particolari, la sindrome da attivazione mastocitaria (MCAS), una patologia (o un insieme di patologie) relativamente nuova e poco conosciuta, definita esplicitamente solo nel 2007. La MCAS -spiega il dr. Afrin- sembra essere un disordine genetico, sotteso da un gruppo di polimorfismi del gene KIT, che porta a una attivazione abnorme di particolari globuli bianchi del sistema immunitario innato, i mastociti. Il gene KIT codifica per una proteina di membrana dei mastociti detta transmembrane tyrosine kinase receptor o anche CD117. Una particoare mutazione di questo gene (identificata con la sigla D816V) era già stata associata in precedenza a un’altra malattia dei mastociti, la mastocitosi, una rara condizione in cui si assiste a una proliferazione eccessiva dei mastociti. La MCAS condivide alcuni aspetti clinici della mastocitosi, ma è nettamente distinta da essa dalla mancanza dell’incremento del numero di mastociti nel midollo osseo.

La MCAS è caratterizzata da una grande varietà di sintomi, tra cui alcuni soggettivi, quali fatica e deficit cognitivi, e altri obiettivabili, come rash cutanei, ulcere, follicoliti, ipotensione, tachicardia, ridotta capacità di rimarginazione delle ferite con sanguinamento copioso; e tanti altri (Afrin, LB in Mast Cells, 2013). I sintomi possono essere cronicamente presenti, oppure alcuni di essi possono essere scatenati o peggiorati da dei fattori eterogenei, come l’attività fisica, particolari alimenti, infezioni, o sollecitazioni psichiche. Questo perché i mastociti sono sensibili a svariati parametri ambientali, da quelli chimici, a quelli meccanici, al contesto immunitario.

E’ stato già suggerito in passato un legame fra la MCAS e la CFS; in particolare è stato proposto che alcuni dei mediatori sintetizzati dai mastociti siano responsabili dei sintomi della CFS. I mediatori coinvolti sarebbero IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alpha e la triptasi (Theoharides, TC et al. 2005). Ed effettivamente i primi quattro sono elevati nel siero dei pazienti CFS con una malattia della durata di meno di tre anni, per poi scendere con l’ulteriore passare del tempo (Hornig, M et al. 2015). Sfortunatamente questi 4 mediatori non sono sintetizzati esclusivamente dai mastociti, ma sono comunemente utilizzati dagli altri leucociti per scambiare messaggi nell’ambito del grande concerto della risposta immunitaria. Per esempio, la IL-6 è sintetizzata anche dalle cellule dendritiche, il TNF-alpha dai macrofagi, dai neutrofili e dalle Th1 etc (Sompayrac 2013). La triptasi è specifica invece dei mastociti, ma non è mai stata studiata nella CFS, fin ora. E’ previsto però il suo studio nella popolazione CFS da parte dell’NIH (vedi la seguente presentazione video, al minuto 46:10). Inoltre la stessa Mady Hornig (Columbia University) ha suggerito che l’istamina (un altro mediatore rilasciato dai mastociti) possa avere un ruolo nella CFS, alterando la pressione e altri parametri circolatori (articolo di Cort Johnson). In effetti una delle molteplici funzioni dell’istamina è la vasodilatazione. Facendo riferimendo a un modello semplificato della grande circolazione, in cui il cuore pompa il sangue in una conduttura a sezione circolare che si sviluppa tra il ventricolo sinistro e l’atrio destro, essendo il sangue approssimato come un fluido newtoniano e incomprimibile, vale l’equazione del flusso di Poiseuille: pouseille

dove p(0) è la pressione all’uscita del ventricolo sinistro, p(L) è la pressione all’ingresso dell’atrio destro, L è la lunghezza del condotto e ‘a’ è il suo raggio. Il flusso di Poiseuille rappresenta una soluzione paricolare delle equazioni che descrivono la meccanica dei fluidi newtoniani, dette equazioni di Navier-Stokes (Maccallini P, Meccanica dei Fluidi, 2007). Considerando che Q è la portata cardiaca ed è pertanto proporzionale -diciamo linearmente- alla frequenza cardiaca, si deduce che:

  1. una dilatazione dei vasi (aumento di ‘a’) determina -a parità di frequenza cardiaca- un calo della pressione sanguigna;
  2. per mantenere la pressione in presenza di una vasodilatazione il cuore può aumentare la sua frequenza.

Questa equazione dunque permette di spiegare in modo semplice come un eccesso di istamina potrebbe essere alla base sia di fenomeni di ipotensione, che di fenomeni di tachicardia, entrambi descritti nella CFS (Stewart, JL et al. 2016), ma anche nella malattia di Lyme (vedi in merito questo post).

Il legame fra mastociti e CFS è reso quanto mai attuale dalla recentissima pubblicazione di un piccolo studio da parte della Griffith University (Australia) in cui si riporta per la prima volta un aumento del numero dei mastociti con fenotipo CD117+CD34+FCepsilonRI- (mastociti immaturi) nel siero dei pazienti CFS, nonché una loro elevata propensione alla presentazione degli antigeni, con aumento della espressione del CD40 e del MHC-II (che dimostra uno stato di attivazione) (Nguyen T et al. 2016). In questo post propongo un ipotetico ruolo eziologico dei mastociti nella post-exertional malaise, basato sulla osservazione sperimentale che i mastociti sono attivati da attività fisiche di tipo particolare. In questo ulteriore post propongo invece l’ipotesi che l’insolita frequenza degli anticorpi anti-cardiolipina di sierotipo IgM nella CFS e nella neuroborreliosi, sia legata all’attivazione mastocitaria.

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Attivazione dei mastociti IgE-mediata. Disegno di Paolo Maccallini.

Nel video, il dr. Afrin suggerisce anche che la MCAS possa essere la vera causa di alcuni casi di Ehlers-Danlos di tipo ipermobile, condizione che di fatto ha una sorprendente associazione statistica sia con la MCAS (Cheung I, 2015) che con la CFS (Castori M, 2011) ed è ancora una diagnosi clinica. Il meccanismo suggerito consiste in una qualche azione distruttiva di uno o più mediatori dei mastociti sulla organizzazione del collagene.

I mediatori che possono essere misurati nel siero per supportare una diagnosi di MCAS sono elencati di seguito con la relativa sensibilità (Vysniauskaite, M et al 2015):

  1. eparina basale (41%);
  2. triptasi (10%);
  3. cromogranina A (12%);
  4. N-metilistamina (22%).

Di questi solo la triptasi e la cromogranina A (usata anche come marcatore tumorale) possono essere eseguiti in Italia. Ma come si vede, la sensibilità di questi due marcatori è modesta. Si ricorda che la sensibilità di un test è il numero di risultati positivi ottenuti in un campione di 100 persone che siano portatrici della malattia (Parikh, R  et al. 2008).

Intolleranza ortostatica, piridostigmina e infezioni

Intolleranza ortostatica, piridostigmina e infezioni

di Paolo Maccallini

Introduzione

Sono stati riportati nella malattia di Lyme, e in particolare nella PTLDS, casi compatibili con la sindrome della tachicardia posturale ortostatica (postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS) (1), (2).

Intolleranza ortostatica

La POTS è un tipo di intolleranza all’ortostatismo (orthostatic intollerance, OI), definita dalla persistenza di sintomi di OI associati a un incremento di 30 pulsazioni al minuto o a una pulsazione maggiore di 120 b/m, dopo dieci minuti di postura eretta (vedi figura). Per la diagnosi di POTS non è richiesta la presenza di ipotensione ortostatica (un’altra forma di OI). I sintomi di OI si acuiscono quando si assume la posizione eretta e sono i seguenti: deficit cognitivi quali perdita di memoria, ridotta concentrazione e capacità di ragionamento (fino alla perdita di coscienza); difficoltà visive, vertigini, mal di testa, fatica, aumento o diminuzione pressoria, debolezza, nausea, dolore addominale, sudorazione anomala, tremori, e intolleranza allo sforzo. Questa sintomatologia migliora sdraiandosi. Le cause della OI in generale, e della POTS in particolare, possono essere ricondotte alle seguenti tipologie: una denervazione parziale del sistema circolatorio, uno stato iperadrenergico, decondizionamento (eccessiva sedentarietà o lunghi periodi di allettamento) (3), oppure la presenza di autoanticorpi (vedi sotto).

Intoleranza ortostatica nella Lyme

Almeno sette casi di POTS nella malattia di Lyme sono stati descritti finora in letteratura (1), (2) e in cinque di questi in particolare (caratterizzati da estrema fatica, deficit cognitivi e tendenza alla sincope) una remissione sintomatica è stata ottenuta utilizzando principalmente fludrocortisone e piridostigmina (1). Il fludrocortisone è un corticosteroide caratterizzato da bassa affinità per i recettori glucocorticoidi (e quindi da un effetto minimo o nullo sul sistema immunitario) ma da una buona attività mineralcorticoide che gli conferisce la possibilità di aumentare il volume ematico, con benefici in caso di ipotensione ortostatica. Si utilizzano dosaggi tra 0.1 e 0.2 mg/die. La piridostigmina è un inibitore della colinesterasi, l’enzima che degrada il neurotrasmettitore acetilcolina, e potenzia pertanto alcune funzioni del sistema nervoso autonomo. Si usa al dosaggio di 30-60mg, tre volte al giorno (4). Nella CFS -malattia che condivide in alcuni casi il quadro clinico della PTLDS- la POTS è ampiamente riportata, ed è inserita nei criteri diagnostici.

standing-test
In figura la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca sono rilevati ad intervalli di 2-3 minuti durante uno ‘standing test’. Il soggetto giace supino per alcuni minuti, quindi si alza (linea verticale) tenendo la schina appoggiata a una parete, per i successivi 23 minuti circa. Si osserva un aumento progressivo del battito, che passa da poco più di 60 bpm a poco meno di 120. Questo soggetto soddisfa i criteri diagnositici per POTS.

Intolleranza ortostatica come sequela autoimmune

Gli autori dello studio sui cinque pazienti non hanno mancato di cogliere la somiglianza fra alcuni aspetti della POTS e la PTLDS (specialmente la fatica e i deficit cognitivi), e data anche la risposta alla piridostigmina, hanno avanzato l’ipotesi che la sintomatologia di questi soggetti possa essere stata prodotta da autoanticorpi contro i recettori ganglionali della acetilcolina (1). Effettivamente questa autoimmunità è associata a varie forme di disautonomia (tra cui la POTS) (5) e personalmente conosco una paziente con anticorpi anti-recettori ganglionali della acetilcolina, la quale presenta sierologia positiva per B. burgdorferi, clinica CFS e diagnosi di POTS. Altre possibili cause autoimmuni della POTS sono gli anticorpi contro i recettori adrenergici β1 e β2, rinvenuti recentemente sia nella POTS (6) che nella CFS (7).

Mestinon nella CFS

La pyridostigmina (Mestinon) è stata somministrata in Giappone nel 2003 a tre donne con una clinica compatibile con la sindrome da fatica cronica (CFS), disautonimia e sierologia positiva per EBV. Le tre pazienti hanno sperimentato una risposta marcata alla pyridostigmina a dosaggi da 10 a 30 mg die. In questi casi tuttavia gli Autori hanno ipotizzato la presenza di autoanticorpi contro i canali del calcio i quali ridurrebbero l’influsso di calcio al livello della giuntura neuro-muscolare, determinando una ridotta sintesi di acetilcolina (8).

Standing test

Il soggetto giace supino per 5 minuti, allo scopo di raggiungere un equilibrio nei propri parametri cardiaci. Quindi si alza e appoggia la schiena contro una parete, per i successivi 10 minuti. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca vengono misurati ogni 2 minuti, e registrati (9). In alcuni soggetti, più dei classici 10 minuti potrebbero essere necessari per cogliere segni di intolleranza all’ortostatismo. Il test può essere eseguito in casa con strumenti quali un buon misuratore di pressione (evitare quelli da polso!), un cronometro e un foglio di carta. Un programma tipo Excell può essere utile (ma non necessario) a costruire il grafico. Lo standing test è descritto nel video che segue, dove vengono anche riporati dei risultati preliminari sul suo uso nella popolazione ME/CFS, secondo i quali circa il 70% dei pazienti manifesta POTS e/o OI.

Il video che segue è un seminario del dottor Peter Rowe, della Johns Hopkins University School of Medicine, sulla intolleranza ortostatica. Lo trovo un video molto utile e relativamente semplice.

Opere citate

  1. Kanjwal, K, et al. Postural orthostatic tachycardia syndrome following Lyme disease. Cardiol J. 2011, Vol. 18, 1, p. 63-6.
  2. Noyes, AM e Kluger, J. A tale of two syndromes: Lyme disease preceding postural orthostatic tachycardia syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol. Jan 2015, Vol. 20, 1, p. 82-6.
  3. Stewart, JM. Common syndromes of orthostatic intolerance. Pediatrics. . May 2013, Vol. 131, 5, p. 968-80.
  4. Figueroa, JJ, Basford, JR e Low, PA. Preventing and treating orthostatic hypotension: As easy as A, B, C. Cleve Clin J Med. May 2010 May, Vol. 77, 5, p. 298-306.
  5. Sandroni, P e Low, PA. Other autonomic neuropathies associated with ganglionic antibody. Auton Neurosci. . 12 Mar 2009, Vol. 146, 1-2.
  6. Li, H, et al. Autoimmune basis for postural tachycardia syndrome. J Am Heart Assoc. 26 Feb 2014, Vol. 3, 1.
  7. Loebel, M, et al. Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. Feb 2016, Vol. 52, p. 32-9.
  8. Kawamura, Y, et al. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology. May 2003, Vol. 9, 3, p. 189-194.
  9. Rowe, P, et al. Orthostatic intollerance and chronic fatigue syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. Journal of Pediatrics. 1999, Vol 135,4,p. 494-499