Libri

Chiusi
come le donne dei soldati
aspettano monoliti austeri
lontani
come i ritratti degli antenati
mi osservano da anni
esercito di statue
foglie
di vecchi sogni dispersi
sui tavoli corpi
di un’antica battaglia
quando tutto sembrava possibile
con il potere dei libri
bastava volere
governano il mondo
le equazioni differenziali.

Volavano le pagine
al vento dei vent’anni
la notte solo una candela
e l’immobilità d’un geco
e posso dire senz’altro
di aver vissuto per sempre
al vento dei vent’anni
disperderei i miei trenta
per un altro giorno per sempre.

Aspettano come la donna
del soldato un crociato
che non torna
e Penelope forse
questa volta
ha chiuso l’ultimo nodo.

Per favore cercate
un geco e una candela
un ragazzo bizzarro
sotto un cappuccio
un piumino troppo corto
guardate la manica destra
se è rammendata
ditegli che ancora lo aspetto
da anni
non ho chiuso l’ultimo nodo.

Dicembre 2010

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La lunga strada del ritorno

La lunga strada del ritorno

In questo video il prof. Kristian Sommerfelt della università di Bergen (Norvegia) afferma che il deficit cognitivo della ME/CFS è il sintomo più rilevante, quello che causa il maggior danno nella vita dei pazienti (video in norvegese, ma ci sono i sottotitoli in inglese). Con le sue parole:

“Questo [il distrubo cognitivo] è un sintomo tipico della ME e quello che secondo me causa le maggiori limitazioni. Io non credo che le limitazioni più importanti siano imputabili al fatto che i pazienti sperimentano fatica a seguito di attività fisiche o anche semplicemente quando devono stare seduti. Se fosse solo quella la difficoltà, credo che numerosi pazienti avrebbero avuto una vita molto migliore. No, il problema è che solo tentare di usare il proprio cervello, porta alla incapacità di utilizzarlo. La mente rallenta oppure – in alcuni casi – si blocca del tutto; dipende dal livello di gravità.”

L’ho sempre pensato nel mio caso: del resto si può avere una vita significativa anche con limitazioni fisiche maggiori delle mie, mentre è difficile se ci sono limitazioni cognitive così marcate. E mentre esistono svariate soluzioni per migliorare la mobilità (sedie motorizzate e esoscheletri nel prossimo futuro), non esiste nessuna protesi ad oggi che restituisca il cervello a un funzionamento normale.

Il danno è pervasivo, non risparmia nessuna area. E’ diffuso, è come se l’organo in questione fosse rovinato cellula per cellula. Non si tratta di una lesione o di una funzione specifica persa: nel complesso la persona che esisteva prima della malattia cessa di esistere e non potrà più tornare indietro. Al suo posto c’è qualcun altro.

Come evidenzia Sommerfelt, alcuni pazienti possono essere del tutto incapaci di leggere. E leggere è una delle attività intellettive in fondo più semplici: si legge per rilassarsi o per divertimento! Ma per alcuni pazienti è una attività impraticabile.

I criteri diagnostici, compresi gli ultimi, permettono di avere la diagnosi anche senza problemi cognitivi e questo chiaramente crea gruppi di pazienti molto eterogenei che spesso hanno poco in comune. Dal mio punto di vista il problema cognitivo resta l’aspetto più sconcertante di questa condizione, di gran lunga. Soprattutto per il fatto che si manifesta in persone molto giovani o persino in età pediatrica.

Il problema è che non lo si riesce a scollegare dal resto della malattia, è profondamente legato alla malattia del corpo, per esempio peggiora con il movimento muscolare o con la stazione eretta. Questo rende la ME/CFS una malattia neurologica completamente unica (e forse non è neanche una malattia neurologica) e un indovinello biologico di complessità inimmaginabile.

Abusi sui pazienti

In questo video su una commissione dell’U.S. Department of Health and Human Services (HHS) sulla ME/CFS, uno degli oratori (dr. Gary Kaplan) denuncia il fatto che alcuni dei pazienti subiscono maltrattamenti da parte dei propri medici, tanto da sviluppare un disturbo post-traumatico da stress (PTSD, post-traumatic stress disorder, quello che si può riscontrare in donne che subisco violenza sessuale o nei sopravvissuti a catastrofi o a guerre, per intenderci).

Il problema della ostilità del personale medico nei confronti dei pazienti ME/CFS è stato sollevato anche nella revisione della letteratura del 2015 ad opera dell’Institute of Medicine, dove si legge “Once diagnosed, patients often complain of receiving hostility from their health care provider as well as being subjected to treatment strategies that exacerbate their symptoms“.

Credo che questa ostilità e il pericolo di traumi ulteriori per i pazienti sia un problema anche in Italia, se vado con la memoria ai medici con cui ho avuto a che fare io negli ultimi 16 anni. Probabilmente il maltrattamento avviene ai danni dei pazienti più deboli e soli, soprattutto giovani e donne.

E si può aggiungere che a volte questi stessi abusi vengono perpetrati da parenti e amici, nel chiuso delle case, nell’omertà generale. I pazienti non sanno come difendersi perché non riescono a “dimostrare” la propria disabilità (perché è difficile obiettivamente, sebbene possibile in un certo numero di casi). A volte si sentono in colpa, perché essi stessi finiscono per dubitare della propria malattia, visto che questa è negata da tutti coloro che li circondano, dai medici ai congiunti.

La risposta migliore all’arroganza di questi individui è la scienza, con cui non hanno molta dimestichezza, come il loro approccio dogmatico evidenzia. Inoltre bisogna anche imparare a deunciare, e a chiedere aiuto nel caso si verifichino episodi di questo tipo.

Conferme sulla esistenza della Lyme persistente

Conferme sulla esistenza della Lyme persistente

Monica Embers (Tulane University) pubblica due nuovi studi sul modello animale di Lyme tardiva (R), (R).

Dieci macachi (Macaca mulatta) sono stati infettati con B. burgdorferi. Dopo 5 mesi (Lyme tardiva) sono stati trattati con doxyciclina orale (5 mg/kg) per un mese. Dopo altri 8 mesi sono stati sacrificati e diversi campioni di tessuto sono stati sottoposti a svariate indagini che hanno dimostrato la presenza di fenomeni infiammatori (infiltrati linfocitari) in corrispondenza di rare spirochete (figura 1). Questo macaco condivide con gli esseri umani il 97.5% del DNA (R) ed è dunque presumibilmente un buon modello animale di malattia di Lyme.

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Figura 1. Presenza di spirochete residue negli animali trattati, localizzate nel neuropilo cerebrale (regione compresa tra i corpi cellulari dei neuroni) (F), nel tronco encefalico (G) e in un nervo periferico della gamba (K).

Lo studio dimostra anche la esistenza di una infezione residua in due esemplari sieronegativi, confermando la nozione secondo la quale la sierologia può essere poco sensibile non solo nella fase iniziale (cosa ben nota e riconosciuta), ma anche nella fase tardiva della infezione (figura2). Si evince anche che la risposta immunitaria al C6, a volte usata come test di primo livello, non rimane positiva in tutti i casi di infezione persistente.

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Figura 2. Sopra la risposta anticorpale alle principali proteine immunogeniche di B.b. in 4 dei 10 individui studiati. Sotto il risultato di alcune indagini negli stessi individui. In rosso un individuo che risulta positivo al test della xenodiagnosi, ma è tuttavia sieronegativo. In verde un individuo che perde la sua risposta immunitaria nel tempo, pur essendo positivo alla xenodiagnosi. In blu un individuo che perde la risposta al C6, pur essendo positivo a diversi test diretti.

Secondo gli autori, questi dati suggeriscono che i sintomi cronici della malattia di Lyme siano dovuti alla sopravvivenza di alcuni esemplari di Borrelia in vari tessuti. Lo studio conferma un lavoro precedente dello stesso gruppo, sullo stesso modello animale (Embers, 2012). Risultati analoghi sono stati riportati in altri modelli animali (Hodzic, E et al. 2008), (Yrjänäinen, 2010).

Bit

“e in un lampo sono cifre          i miei pensieri, uno e zero       la solitudine e il nulla            bit, il canto di una cincia       fra olmi e faggi di nessuno       nel bosco che valica gli eoni”

In figura il tipo di approccio che si usa oggi per provare a comprendere cosa accade in pazienti con ME/CFS.

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Solo la scansione del genoma genera 3 milardi di coppie di caratteri (combinazioni dei caratteri A, T, C, G). Se supponiamo che si usino 2 bit per registrare le 4 lettere (2 bit permettono di registrare giusto 4 elementi diversi) allora abbiamo 3 Gigabyte di dati per ogni paziente, solo per la parte genetica.

Ma la scansione del genoma è solo una piccola parte dell’approccio investigativo usato da quelli di Stanford.

E nella mente mi tornano le parole di una dr.ssa di malattie rare ad Udine che sfogliando la mia ponderosa cartella di esami, sospirava sconsolata, e rimproverandomi disse che non dovevo fare tante analisi. Senza però poi sapermi fornire soluzioni per un problema che ho urgenza di risolvere.

Quello che si può auspicare è che la gestione delle malattie rare sia col tempo trasformata da un campo medico a un campo prevalentemente informatico-matematico, e in qualche modo automatizzato. Dovrebbero essere i computer a identificare le malattie rare, anche perché nessun essere umano può gestire nella sua mente miliardi di bit, per quanto talentuoso sia.

Severely ill big data study, a first glance

Severely ill big data study, a first glance

A first glance at the results of the “severely ill big data study” that was launched two years ago and that have been presented during the Community Symposium, held in August at Stanford (pics and contents are from this video and this other one).

There is an alteration in cortisol production, with a low level early in the morning and an higher than normal level as time passes by (figure 1).

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Figure 1. There is a distruption in cortisol secretion in patients vs controls, with low cortisol early in the morning and a slight increase later on.

There is an increase in leptin and a decrease in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (figure 2), an increase in lysine and a decrease in indolepropionate (which is involved in tryptophan metabolism) (figure 3).

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Figure 2. Leptin is increased while BDNF is decreased.
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Figure 3. Indolepropionate is significantly reduced while lysine is increased in patients vs controls.

In microbiota we see an increase in Firmicutes at the expense of Bacterioides, with a huge increase in Verrucomicrobia in two patients (figure 4).

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Figure 4. There is an increase in Firmicutes and a decrease in Bacteriodes in patients vs healthy controls.

If we consider gene expression in ME/CFS and compare it with what we have in other diseases, we find a strong similarity with systemic inflammatory response syndrome, and with diseases caused by parasites, gram negative bacteria, trypanosoma, lentivirus. Enchondromatosis was another disease with similar gene expression (figure 5).

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Figure 5. Gene expression of ME/CFS compared to other diseases.
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Figure 6. Cell free DNA is normal in all ME/CFS patients enrolled in this study with the exception of two of them.

Cell free DNA, which is often high in diseases with tissue damage, is normal in patients (figure 6). DNA from several viruses has not been found in blood (figure 7). HHV7 and EBV copies are found more frequently in peripheral blood from healthy individuals than from patients (figure 8).

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Figure 7. Several common viruses have been searched for in blood, wuth negative results.
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Figure 8. Positive PCR for EBV and HHV/ is more frequent in controls than in patients.

Cytokines are high in patients vs control, and the worse the clinical picture the higher they are (figure 9).

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Figure 9. In this set of 63 cytokines, the worse the symptoms, the higher the cytokines in blood.

CMRC conference 2017, altri interventi

CMRC conference 2017, altri interventi

Spettroscopia di Raman

In questo intervento di Karl Morten (Oxford University) viene discussa la applicazione della spettroscopia di Raman nella ME. In questa tecnica si esamina il cambiamento nella frequenza della emissione luminosa che attraversa delle molecole e si risale alla natura delle molecole stesse. In particolare, qui si discute l’applicazione di questo metodo allo studio dei metaboliti contenuti nei leucociti dei pazienti ME vs controlli sani. In figura 1 il contenuto di fenilalanina nei leucociti di 5 controlli sani (a sinistra) e in quelli di 5 pazienti (a destra). Si vede una tendenza a una riduzione nel livello di fenilalanina nei pazienti.

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Figura 1. Contenuto di fenilalanina nei leucociti di 3 controlli sani (a sinistra) e di 5 pazienti (a destra).

Ricordo che nello studio di Fluge e Mella sui metaboliti nel sangue periferico (spettroscopia di massa), la fenilalanina era fra i metaboliti ridotti nei pazienti di sesso femminile (vedi qui). Quindi si avrebbe un accordo fra ciò che è stato rilevato nel sangue e ciò che si trova dentro le cellule.

Ipoperfusione cerebrale in ortostatismo

Frans Visser ha presentato uno studio del flusso sanguigno cerebrale nei pazienti ME/CFS durante il tilt table test. L’apparato sperimentale è abbastanza semplice: il flusso sanguigno cerebrale è assunto proporzionale alla portata della arteria carotidea interna e della arteria vertebrale (collo); le portate si misurano con un ecografo (figura 2).

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Figura 2. Misura del flusso sanguigno cerebrale durante il tilt table test (TTT).

Durante l’ortostatismo si ha una fisiologica riduzione del flusso sanguigno cerebrale così misurato, ma nei pazienti la riduzione è significativamente più consistente (figura 3).

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Figura 3. Il flusso sanguigno cerebrale è ridotto nei pazienti vs i controlli durante il TTT.

Un aspetto innovativo di questo studio è che ci si è premurati di fare la stessa misura anche mettendo i pazienti seduti per mezzora. Anche in questo caso la riduzione del flusso sanguigno cerebrale è più consistente nei pazienti vs i controlli (figura 4).

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Figura 4. Il flusso sanguigno cerebrale è ridotto nei pazienti vs i controlli sani anche considerando la posizione da seduti.

 

Sembra una banalità, ma in tutti gli studi sulla intolleranza ortostatica che ho letto finora si usa il tilt table test, o lo standing test e quindi la posizione seduta non è contemplata. Un anno fa ebbi la curiosità di confrontare i miei parametri cardiaci dello standing test con quelli da seduto e ho trovato che mentre nello standing test si apprezza una classica POTS, nella posizione seduta (sitting test?) si rileva una ipotensione ortostatica (se si usano i parametri diagnostici classici della ipotensione ortostatica) dopo 20-30 minuti. Non so se questo risultato sia estendibile ad altri pazienti.

Tornando alla presentazione di Visser, la conclusione è che tanto in ortostatismo che da seduti, il 71% pazienti ha una anomala riduzione del flusso sanguigno cerebrale, se confrontati con i controlli sani (figura 5). E questo potrebbe giustificare il fatto che molti pazienti semplicemente non tollerano né la posizione seduta, né l’ortostatismo e sono costretti per la maggior parte del tempo in clinostatismo. Il sangue che arriva al cervello è inadeguato e questo letteralmente li costringe a stendersi.

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Figura 5. Il 71% dei pazienti presenta un ridotto flusso cerebrale in ortostatismo, rispetto ai controlli sani.

Una cosa interessante di questo studio è che i pazienti ME non erano stati selezionati in base alla presenza di classica intolleranza ortostatica (POTS o ipot. ortos.). Quindi la riduzione del flusso sanguigno cerebrale nella ME potrebbe essere indipendente dalla positività al tilt table test.