Warren Tate e la metilazione

Warren Tate e la metilazione

Nella relazione di Warren Tate, durante il ANZMES Annual General Meeting (video), si è parlato di metilazione. La metilazione è banalmente l’aggiunta di un gruppo CH3 alle basi azotate del DNA, principalmente alla citosina (vedi figura 1). Questo gruppo serve a definire quale parte del genoma debba essere espresso (tradotto in proteine). Prima dei 20 anni di età, circa il 2% del genoma è metilato, in seguito questa percentuale decresce a meno dell’1%, ovvero l’espressione genica diventa meno consistente con l’invecchiamento (vedi figura 2).

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Figura 1. Il gruppo CH3 si lega alla citosina, dando luogo alla forma metilata.

Ma nei pazienti giovani con ME/CFS la metilazione è ridotta, al livello di persone sane molto più vecchie (vedi figura)! Secondo Warren Tate questa ridotta metilazione (e dunque ridotta espressione genica) potrebbe essere la base dell’ipometabolismo descritto da Naviaux.

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Figura 2. La percentuale di DNA metilato scende con l’invecchiamento, ma nei pazienti ME/CFS il livello di DNA metilato è significativamente inferiore a quello del contollo sano della stessa età.

 

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Mitocondri belgi

Mitocondri belgi

Un piccolo studio (10 pazienti) senza gruppo di controllo, da parte di un prof. di endocrinologia del Ghent University Hospital, Belgio (Frank Comhaire, 2017). E’ stato somministrato un insieme di integratori contenente anche un ingrediente X (estratto da un’alga, senza altre indicazioni) che dovrebbero inibire le piruvato deidrogenasi chinasi (PDK) (figura 1). Gli altri ingredienti sono vit. B1, acido alfa lipoico, acetil-L-carnitina e ossidoriduttasi ubiqiunone Q10.

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Figura 1. Il farmaco proposto in questo studio dovrebbe attivare il piruvato deidrogenasi, inibendo le piruvato deidrogenasi chinasi .

Ricordo che le PDK sono state chiamate in causa nell’ultimo studio norvegese sulla ME/CFS in cui si è potuto documentare una riduzione della attività dell’enzima piruvato deidrogenasi, verosimilmente riconducibile alla iperattività di alcune PDK (in particolare PDK1, PDK2 e PDK4) (vedi qui).

Cinque dei dieci pazienti hanno risposto al farmaco, normalizzando la propria funzionalità, per gli altri 5 sono state trovate diagnosi alternative (ipogonadismo, burn-out, osteoporosi, CMV attivo, focolaio batterico nei seni nasali) e sono stati avviati i trattamenti del caso, con beneficio.

Nel complesso lo studio è quantomeno stuzzicante, una lettura edificante. Ma alcune cose lasciano perplessi.

Per esempio, come è possibile che siano state fatte le diagnosi di ME/CFS a livello universitario per poi scoprire che i pazienti avevano altro, tra cui un palese ipogonadismo in un ragazzo di 29 anni? Secondo, in un paziente si confonde apparentemente la fibromialgia con la ME/CFS. Terzo, le indagini che hanno portato a diagnosi alternative sono state fatte solo a coloro che non rispondevano al nuovo farmaco.

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Figura 2. La linea rossa indica il livello di lattato nel sangue dopo assunzione di glucosio, nei pazienti esaminati in questo studio. Le misure sono state fatte sul sangue, prima dell’ingestione di 75 g di glucosio (tempo 0) e dopo 30, 60, 90, 120, 180 e 240 minuti.

Da segnalare anche che l’autore propone 3 possibili test per rilevare la ridotta attività del piruvato deidrogenasi nella ME/CFS:

  1. un test che prevede la misura del piruvato e dell’acetil-coenzima A nei monociti (che l’autore indica come in fase di sviluppo);
  2. un test in cui si misura il lattato dopo somministrazione di glucosio: se c’è un blocco nel piruvato deidrogenasi, il lattato dovrebbe aumentare in questo test (come viene anche indicato da alcune misure fatte sui pazienti dello studio, figura 2);
  3. testare il farmaco sui pazienti, se rispondono allora le PDK erano iperattive.

Rituximab non è efficace nella ME/CFS

Rituximab non è efficace nella ME/CFS
I due paragrafi virgolettati sono stati tradotti da questo articolo in norvegese.
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“La conclusione è chiara: non è possibile dimostrare l’effetto di Rituximab sui pazienti selezionati per lo studio multicentrico, denominato RituxME, di cui ha parlato Olav Mella durante la conferenza sulla ME/CFS tenutasi questa settimana a Oslo. L’articolo scientifico sarà probabilmente pubblicato all’inizio del 2018.” … “Rituximab potrebbe non funzionare su pazienti ME/CFS selezionati attraverso i criteri diagnostici canadesi. Può anche darsi che solo un piccolo numero di pazienti, un sottogruppo, risponda positivamente al farmaco, e che il gruppo sia così esiguo da disperdersi negli studi di ampio respiro. D’altra parte, studi ancora più estesi potrebbero fornire dati più sicuri.”
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Tante speranze andate in fumo. Ma questo conferma l’importanza di studi estesi, multicentrici e con gruppo placebo. Gli studi precedenti sul Rituximab nella ME/CFS – più piccoli e meno rigorosi – avevano tratto in inganno i ricercatori norvegesi e non solo. E’ bene scoprire la verità, anche se questa comporta un duro colpo per molti malati in giro per il mondo.

Il discorso del cortile

Il discorso del cortile

Due anni fa, il prof. Ron Davis tenne questo discorso nel giardino di casa sua e nei successivi 27 mesi la ricerca nel campo della ME/CFS ha subìto una accelerazione incredibile, una vera rivoluzione.

Quel discorso, a pochi metri dalla camera in cui il figlio di Davis giace da alcuni anni sopraffatto dalla malattia, fu una specie di pacata e lucida chiamata alle armi che ha mosso la mente e il cuore di molte persone, dando frutti insperabili.

Davis, primo fa tutti, ha modificato il vocabolario usato in questa malattia, modernizzandolo e portandolo al passo con i tempi. La sua analisi ha inoltre posto con chiarezza i termini del problema, sgombrando il campo da false credenze e assiomi, basati spesso su fondamenta inconsistenti.

Mercoledì della scienza 4

Mercoledì della scienza 4

Tradotto da Paolo Maccallini. Documento originale qui.

Per questo appuntamento con il mercoledì della scienza, condividiamo con voi alcuni momenti salienti della conferenza dello Stanford Genome Technology Center (SGTC), tenutasi questa settimana. Si tratta di un evento annuale in cui il gruppo di ricerca che fa capo a Ron Davis si riunisce per condividere i propri risultati e per discutere le prospettive del proprio lavoro di indagine. Una intera sessione è stata dedicata alla ricerca sulla ME/CFS, e altre sessioni sono state riservate al lavoro svolto dal SGTC nei campi della biologia sintetica, degli approcci genomici alle malattie, e delle tecnologie diagnostiche.

Durante la sessione sulla ME/CFS, sono stati presentati degli aggiornamenti sul “Severely Ill Patients Study” (studio sui pazienti severi), finanziato dalla Open Medicine Foundation (OMF). Wenzhong Xiao ha evidenziato che:

  • i punteggi del questionario SF-36 (strumento utilizzato comunemente per la misura della qualità della vita) sono peggiori nella ME/CFS che nelle maggiori malattie note, e sono diversi dai risultati che si ottengono nella depressione e nelle malattie mentali in genere;
  • ci sono differenze significative in 21 citochine fra i pazienti e i controlli sani;
  • ci sono differenze significative in 27 test clinici fra i pazienti e i controlli sani, tra cui si segnala una riduzione del cortisolo del mattino nei pazienti rispetto ai controlli;
  • 63  metaboliti sono significativamente diversi nei pazienti rispetto ai controlli;
  • Esiste una sovrapponibilità fra la ME/CFS e la sindrome della risposta infiammatoria sistemica.

Questa è una massiccia collezione di dati che si presta ad ulteriori analisi. Molte idee sono state discusse tra una sessione e l’altra, tra cui le possibili applicazioni della modellistica matematica, della analisi genetica, la comparazione con altre malattie, e altro ancora. Tutti i dati raccolti sono messi a disposizione della comunità scientifica, per accelerare l’analisi! Per una lista dei test condotti sui pazienti si veda qui.

Laurel Crosby ha evidenziato quanto lontana sia arrivata la ricerca sulla ME/CFS presso il SGTC, grazie al supporto della OMF: partendo alcuni anni fa da un solo paziente e da finanziamenti inesistenti, si è arrivati a decine di pazienti, a una estesa raccolta di dati, a una rete fitta di collaboratori e a finanziamenti sia per il personale che per gli esperimenti. L’intero gruppo è estremamente grato per il supporto e per le prospettive scientifiche che esso apre!

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Riflessioni sulla malattia di Lyme

Riflessioni sulla malattia di Lyme

Mi è stato chiesto di scrivere due righe che potessero sintetizzare quali sono i problemi attuali nella malattia di Lyme e quali dovrebbero essere i campi di intervento per migliorare la situazione. Questi argomenti sono trattati nel blog, con un ampio corredo bibliografico. Ma volendo sintetizzare, ciò che segue è quello che penso.

“Il problema maggiore nella malattia di Lyme attualmente è quello rappresentato dai pazienti con sintomi cronici. Per questo gruppo di pazienti (che ricade sotto la entità nosografica denominata post-treatment Lyme disease syndrome, PTLDS) non esistono terapie approvate, in nessuna nazione europea e – a quanto ne so – nel mondo.

I pazienti sono da un lato sminuiti nella loro sofferenza da medici che negano l’obiettività dei sintomi cronici e dall’altro sono oggetto di vere e proprie truffe da parte di cliniche private che offrono test privi di validazione scientifica e terapie di efficacia non dimostrata e potenzialmente dannose.

Non è nota la causa della persistenza dei sintomi dopo le terapie raccomandate e le ipotesi considerate sono: persistenza della infezione, presenza di altri agenti patogeni non identificati e non trattati, disfunzioni immunitarie, danni residui ai tessuti, danno al microbiota. Nessuna di queste ipotesi è stata dimostrata in modo convincente.

Penso sia un dovere occuparci di questi pazienti, fino ad oggi completamente trascurati dalla medicina e rifiutati dal sistema sanitario. Sarebbe auspicabile una strategia di ricerca aggressiva che investighi i seguenti punti:

  • lo sviluppo di un test per la infezione attiva da Borrelia burgdorferi;
  • la ricerca della eziologia dei sintomi cronici, attraverso indagini immunologiche, metabolomiche, metagenomiche, genomiche, proteomiche, di espressione genica, di brain imaging etc;
  • trial clinici con terapie innovative per la fase cronica;
  • studi di microbiologia sul fenomeno della persistenza batterica, ormai ampiamente documentato in vitro nel caso di Borrelia burgdorferi (R);
  • studi di neuroimmunologia che approfondiscano il dato riportato in due ricerche di ampio respiro, secondo il quale il 50% di questi pazienti presentano anticorpi contro il sistema nervoso centrale e periferico (R).

Studi su questi ambiti sono già in corso negli USA, ma date le specificità europee dell’agente patogeno e delle manifestazioni cliniche, è possibile che i risultati ottenuti nel Nuovo Mondo non siano del tutto applicabili ai pazienti europei ed è pertanto necessario che le nostre università conducano le proprie investigazioni. Non ci si può adagiare sui risultati prodotti oltreoceano.

Bisogna incoraggiare i giovani ricercatori a scegliere questo campo per la loro carriera, presentando la malattia cronica come un problema insoluto e difficile da risolvere, ma affascinante in quanto interdisciplinare, a cavallo tra la microbiologia, l’immunologia, le neuroscienze, lo studio del metabolismo, la ingegneria degli strumenti diagnostici, la bioinformatica etc. Si deve inoltre sottolineare che lo studio di questa condizione cronica potrebbe avere ricadute positive su altre malattie, come ad esempio quelle neuroimmuni, con prospettive di grandi benefici per la collettività, che possono esulare dall’ambito della PTLDS.”