Il dr. Afrin, l’attivazione mastocitaria, e le equazioni di Navier-Stokes

Di Paolo Maccallini

Il dr. Lawrence Afrin è un informatico e medico impegnato nel campo della ematologia e dell’oncologia presso la University of Minnesota. La sua principale area di ricerca è attualmente quella delle malattie dei mastociti. Su questo argomento ha recentemente pubblicato un libro divulgativo (che non ho letto) e un esaustivo capitolo per un testo specialistico (che ho letto e trovato molto ben fatto), reperibile gratuitamente on line.

Nel video che si trova a questo link il dr. Afrin introduce in modo semplice, ma con dovizia di particolari, la sindrome da attivazione mastocitaria (MCAS), una patologia (o un insieme di patologie) relativamente nuova e poco conosciuta, definita esplicitamente solo nel 2007. La MCAS -spiega il dr. Afrin- sembra essere un disordine genetico, sotteso da un gruppo di polimorfismi del gene KIT, che porta a una attivazione abnorme di particolari globuli bianchi del sistema immunitario innato, i mastociti. Il gene KIT codifica per una proteina di membrana dei mastociti detta transmembrane tyrosine kinase receptor o anche CD117. Una particoare mutazione di questo gene (identificata con la sigla D816V) era già stata associata in precedenza a un’altra malattia dei mastociti, la mastocitosi, una rara condizione in cui si assiste a una proliferazione eccessiva dei mastociti. La MCAS condivide alcuni aspetti clinici della mastocitosi, ma è nettamente distinta da essa dalla mancanza dell’incremento del numero di mastociti nel midollo osseo.

La MCAS è caratterizzata da una grande varietà di sintomi, tra cui alcuni soggettivi, quali fatica e deficit cognitivi, e altri obiettivabili, come rash cutanei, ulcere, follicoliti, ipotensione, tachicardia, ridotta capacità di rimarginazione delle ferite con sanguinamento copioso; e tanti altri (Afrin, LB in Mast Cells, 2013). I sintomi possono essere cronicamente presenti, oppure alcuni di essi possono essere scatenati o peggiorati da dei fattori eterogenei, come l’attività fisica, particolari alimenti, infezioni, o sollecitazioni psichiche. Questo perché i mastociti sono sensibili a svariati parametri ambientali, da quelli chimici, a quelli meccanici, al contesto immunitario.

E’ stato già suggerito in passato un legame fra la MCAS e la CFS; in particolare è stato proposto che alcuni dei mediatori sintetizzati dai mastociti siano responsabili dei sintomi della CFS. I mediatori coinvolti sarebbero IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alpha e la triptasi (Theoharides, TC et al. 2005). Ed effettivamente i primi quattro sono elevati nel siero dei pazienti CFS con una malattia della durata di meno di tre anni, per poi scendere con l’ulteriore passare del tempo (Hornig, M et al. 2015). Sfortunatamente questi 4 mediatori non sono sintetizzati esclusivamente dai mastociti, ma sono comunemente utilizzati dagli altri leucociti per scambiare messaggi nell’ambito del grande concerto della risposta immunitaria. Per esempio, la IL-6 è sintetizzata anche dalle cellule dendritiche, il TNF-alpha dai macrofagi, dai neutrofili e dalle Th1 etc (Sompayrac 2013). La triptasi è specifica invece dei mastociti, ma non è mai stata studiata nella CFS, fin ora. E’ previsto però il suo studio nella popolazione CFS da parte dell’NIH (vedi la seguente presentazione video, al minuto 46:10). Inoltre la stessa Mady Hornig (Columbia University) ha suggerito che l’istamina (un altro mediatore rilasciato dai mastociti) possa avere un ruolo nella CFS, alterando la pressione e altri parametri circolatori (articolo di Cort Johnson). In effetti una delle molteplici funzioni dell’istamina è la vasodilatazione. Facendo riferimendo a un modello semplificato della grande circolazione, in cui il cuore pompa il sangue in una conduttura a sezione circolare che si sviluppa tra il ventricolo sinistro e l’atrio destro, essendo il sangue approssimato come un fluido newtoniano e incomprimibile, vale l’equazione del flusso di Poiseuille:

dove p(0) è la pressione all’uscita del ventricolo sinistro, p(L) è la pressione all’ingresso dell’atrio destro, L è la lunghezza del condotto e ‘a’ è il suo raggio. Il flusso di Poiseuille rappresenta una soluzione paricolare delle equazioni che descrivono la meccanica dei fluidi newtoniani, dette equazioni di Navier-Stokes (Maccallini P, Meccanica dei Fluidi, 2007). Considerando che Q è la portata cardiaca ed è pertanto proporzionale -diciamo linearmente- alla frequenza cardiaca, si deduce che:

1. una dilatazione dei vasi (aumento di ‘a’) determina -a parità di frequenza cardiaca- un calo della pressione sanguigna;
2. per mantenere la pressione in presenza di una vasodilatazione il cuore può aumentare la sua frequenza.

Questa equazione dunque permette di spiegare in modo semplice come un eccesso di istamina potrebbe essere alla base sia di fenomeni di ipotensione, che di fenomeni di tachicardia, entrambi descritti nella CFS (Stewart, JL et al. 2016), ma anche nella malattia di Lyme (vedi in merito questo post).

Il legame fra mastociti e CFS è reso quanto mai attuale dalla recentissima pubblicazione di un piccolo studio da parte della Griffith University (Australia) in cui si riporta per la prima volta un aumento del numero dei mastociti con fenotipo CD117+CD34+FCepsilonRI- (mastociti immaturi) nel siero dei pazienti CFS, nonché una loro elevata propensione alla presentazione degli antigeni, con aumento della espressione del CD40 e del MHC-II (che dimostra uno stato di attivazione) (Nguyen T et al. 2016). In questo post propongo un ipotetico ruolo eziologico dei mastociti nella post-exertional malaise, basato sulla osservazione sperimentale che i mastociti sono attivati da attività fisiche di tipo particolare. In questo ulteriore post propongo invece l’ipotesi che l’insolita frequenza degli anticorpi anti-cardiolipina di sierotipo IgM nella CFS e nella neuroborreliosi, sia legata all’attivazione mastocitaria.

Attivazione dei mastociti IgE-mediata. Disegno di Paolo Maccallini.

Nel video, il dr. Afrin suggerisce anche che la MCAS possa essere la vera causa di alcuni casi di Ehlers-Danlos di tipo ipermobile, condizione che di fatto ha una sorprendente associazione statistica sia con la MCAS (Cheung I, 2015) che con la CFS (Castori M, 2011) ed è ancora una diagnosi clinica. Il meccanismo suggerito consiste in una qualche azione distruttiva di uno o più mediatori dei mastociti sulla organizzazione del collagene.

I mediatori che possono essere misurati nel siero per supportare una diagnosi di MCAS sono elencati di seguito con la relativa sensibilità (Vysniauskaite, M et al 2015):

1. eparina basale (41%);
2. triptasi (10%);
3. cromogranina A (12%);
4. N-metilistamina (22%).

Di questi solo la triptasi e la cromogranina A (usata anche come marcatore tumorale) possono essere eseguiti in Italia. Ma come si vede, la sensibilità di questi due marcatori è modesta. Si ricorda che la sensibilità di un test è il numero di risultati positivi ottenuti in un campione di 100 persone che siano portatrici della malattia (Parikh, R  et al. 2008).