Ipometabolismo

E’ stato pubblicato con due giorni di anticipo lo studio di R Naviaux della University of San Diego. L’analisi di 612 metaboliti nel sangue di 40 pazienti e di altrettanti controlli sani permette di ricondurre la CFS a una risposta ipometabolica a persistenti segnali di minaccia ambientale. Questo ipometabolismo assomiglierebbe da vicino al ‘dauer’ (dal tedesco durata), uno schema metabolico (già noto) che i nematodi possono innescare durante periodi di avverse condizioni ambientali.

Un test per la CFS

Con soli 8 di questi metaboliti è possibili identificare in modo accurato i pazienti maschi di CFS, mentre ne sono necessari 13 per i pazienti di sesso femminile. Questo configurerebbe la possibilità di un test diagnostico relativamente economico. Il test avrebbe una accuratezza del 94% per gli uomini, e del 96% per le donne. L’accuratezza è stata misurata come area under the ROC curve (AUC), una funzione statistica che indica la probabilità che, presi a caso un individuo con la patologia e uno senza, il primo venga classificato dal test come positivo, e il secondo come negativo.

Ipometabolismo e infezioni intracellulari

L’alterazione più consistente rilevata nei pazienti è una diminuzione del livello di sfingolipidi e glicosfingolipidi (dei costituenti della parete cellulare) la quale renderebbe conto del 55% della alterazione metabolica riscontrata nei maschi, e del 44% di quella presente nelle donne (vedi figura). Questa riduzione NON è compatibile con una infezione acuta e viene verosimilmente ricondotta dagli autori a una forma di difesa contro “infezioni virali e infezioni batteriche intracellulari persistenti”. Nel materiale supplementare dello studio si legge in particolare che l’inibizione della sintesi di regioni delle pareti cellulari ricche in sfingolipidi potrebbe essere un meccanismo di difesa contro l’invasione intracellulare da parte di batteri come Coxiella burnetii e Borrelia burgdorferi.

anti-cardiolipin
Nel diagramma di Venn (in basso a sinistra) le anomalie metaboliche comuni a maschi e femmine con CFS, e quelle particolari dei due sessi. L’anomalia più significativa, che sembra caratterizzare meglio la patologia, è quella della riduzione nel sangue periferico degli sfingolipidi. Questa riduzione è ricondotta daglia autori a infezioni virali e/o batteriche intracellulari persistenti. L’immagine è riprodotta dallo studio di Naviaux e colleghi (link a fondo pagina).

Malattia mitocondriale

Partendo dalle anormalità metaboliche riscontrate, gli Autori risalgono a una deficienza di NADPH, una molecola implicata nella funzione dei mitocondri. Tuttavia fanno notare che il NADPH non è “né il problema nè la soluzione”, ma  un enzima e cofattore che può funzionare solo se in concerto con centinaia di altre molecole. In particolare fanno notare che non si può pensare semplicemente di assumere un integratore di NADPH per aumentare il metabolismo nella CFS.

Gli eventi scatenanti

Una analisi sommaria dei possibili eventi che hanno indotto in questi 40 pazienti l’innesco della patologia, ha permesso agli Autori di classificare gli eventi scatenanti in 5 gruppi:

  1. infezioni virali, batteriche, funginee, e parassitarie;
  2. esposizione a sostanze tossiche;
  3. traumi fisici;
  4. traumi psicologici.

I gruppi più consistenti sono il primo e il secondo. Tuttavia non è possibile risalire a una specie patogena o a una sostanza chimica che con maggiore frequenza possa scatenare la malattia. Da questo gli Autori concludono che cause diverse possono produrre la medesima risposta ipometabolica, e che quest’ultima è il denominatore comune della CFS.

La terapia

Mentre un ridotto numero di metaboliti è sufficiente a configurare un test e la base metabolica comune della patologia, l’analisi di ulteriori metaboliti sarebbe necessaria invece per impostare la terapia ad hoc per ciascun soggetto, basata sulle anomalie particolari di ogni paziente. Dunque la terapia si dovrebbe basare su un trattamento comune a tutti i pazienti, associato a un trattamento personalizzato. Comunque Naviaux e colleghi suggeriscono che teoricamente un ripristino del metabolismo può essere ottenuto aumentando la disponibilità di folato, B12, glicina, e serina; e intervenendo sul metabolismo della B6. Questo dovrebbe indurre una maggiore sintesi di NADPH con conseguente ripristino di un metabolismo normale.

PNAS

La rivista su cui è stato pubblicato lo studio è importante, si tratta di Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), ha un impact factor di 9 e rotti ed è considerata l’organo ufficiale dell’United States National Academy of Sciences. Questo significa che il presente lavoro è stato ritenuto significativo sia nel tipo di dati riportati che nella loro interpretazione.

Ipometabolismo e malattia di Lyme

Naviaux e colleghi riconducono la riduzione di sfingolipidi (la principale alterazione metabolica riscontrata) a infezioni intracellulari persistenti, virali o batteriche. In pratica questo ipometabolismo è un ‘pezzo’ della risposta immunitaria a infezioni intracellulari, qualunque esse siano. E’ un modo per ‘alzare il ponte elevatoio’ e prepararsi all’assedio. Questo tipo di risposta immunitaria dunque può ben essere presente in alcuni casi di malattia di Lyme, infezione nota per essere sia persistente (sopravvive anche agli antibiotici normalmente usati) che intracellulare (studi in vitro). Come già notato sopra, nel materiale supplementare dello studio si legge in particolare che l’inibizione di regioni delle pareti cellulari ricche in sfingolipidi potrebbe essere un meccanismo di difesa contro l’invasione intracellulare da parte di batteri come Coxiella burnetii e Borrelia burgdorferi. Questo fornisce finalmente una spiegazione plausibile alla osservazione comune che i pazienti esposti a B. burgdorferi si dividono in due insemi senza intersezione:

  1. coloro che riportano danni hanno in genere una infezione con manifestazioni più vistose, una fase acuta devastante che si lascia dietro lesioni ad alcuni organi, e non sviluppano CFS;
  2. coloro che scivolano nella CFS non avranno mai danni agli organi.

Credo ora che il primo gruppo non abbia la possibilità di utilizzare l’ipometabolismo come difesa contro la invasione intracellulare della spirocheta. Ovvero non riesce a ridurre le zattere lipidiche delle pareti cellulari. Nel secondo caso invece si ha ipometabolismo con riduzione degli sfingolipidi, e questo previene la diffusione intracellulare della infezione, quindi l’apoptosi e in ultima analisi il danno agli organi. Il prezzo da pagare per preservare i tessuti è però la sospensione della vita fisica e intellettiva, sospensione che chiamiamo comunemente CFS.

Punto debole dello studio

Forse una criticità dello studio è la mancanza di un gruppo di controllo con altre malattie. Lo studio dimostra in effetti che nei pazienti CFS è presente un ipometabolismo, ovvero che questi soggetti sono effettivamente malati. Questo naturalmente va a vantaggio del riconoscimento della patologia. Tuttavia non ci dice se questa alterazione ha davvero a che fare con i sintomi della CFS, o piuttosto non è un risocntro comune in tutti coloro che hanno malattie croniche. In questo senso sicuramente sono necessari ulteriori studi, includendo controlli costituiti da individui con patologie come la sclerosi multipla, il diabete etc.

Bibliografia

L’articolo di Naviaux su PNAS si trova qui.

Maggiori dettagli su Naviaux e il suo lavoro si trovano in questo post e in questo.

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24 pensieri su “Lo studio Naviaux

  1. Ciao Paolo sto leggendo il tuo interessantissimo blog, innanzitutto grazie per quello che fai. Secondo grazie per condividere questo interessante articolo, tuttavia lascia aperte più questioni di quelle che risolve (!) Si comprende che in molti casi (75%) è una “risposta personalizzata” a stress ambientali di varia natura, si comprende che è un disturbo multi-sistemico, si comprende che ipometabolismo potrebbe essere una risp conserrvativa (adattiva) ma a cosa? Non si può ad esempio escludere una risposta dell’organismo ad una “minaccia” attuale o passata e neppure “assunta o presunta” dall’organismo stesso. Come ad esempio una tendenza a elevate risposte di allerta come se l’organismo si fosse nel tempo “abituato” a vivere in forte situazioni di stress. Non so se sono chiaro, sto cercando di comprendere questo disturbo.
    Grazie

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    1. Ciao Luca, grazie a te per il commento. Come hai visto c’è un 25% della alterazione metabolica che è comune a tutti i pazienti. Questa alterazione costituirebbe la parte utilizzabile per il test diagnostico. Si tratta in particolare di 8 marcatori per i maschi e 13 per le donne. Il restante 75% della anomalia è diversa da persona a persona.

      Come fai notare tu, non è possibile dedurre se ciò che ha innescato la malattia c’è ancora, oppure non c’è più. Lo studio non lo dice, sebbena escluda esplicitamente ‘infezioni acute’.

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      1. si, esclude infezione acuta infatti dura troppo a lungo per essere acuta. il fatto che c’è un alterazione sistematica del 25% è molto interessante, sarebbe come dire che esiste un substrato comune a tutti, da questo punto di vista un risultato interessante. Anche la possibilità dei marcatori è utile. E’ una malattia veramente frustante o in termini più positivi molto interessante che si pone tra some e psiche in un modo inusuale (be almeno per me).

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  2. Secondo me la psiche è coinvolta principalmente in due modi, in questa malattia.

    In primo luogo abbiamo una disfunzione sistemica che interessa ciascun organo, e quindi anche il cervello. Non sappiamo ancora di cosa si tratta, lo studio Naviaux suggerisce che si tratti di un metabolismo ridotto, una sorta di patologia mitocondriale; altri gruppi parlano di una vascolarizzazione difettosa. In ogni caso il cervello è colpito dalla malattia, e il suo funzionamento è alterato. Non è una malattia primaria del cervello, cioè la disfunzione del sistema nervoso centrale non nasce lì; ciò non toglie che l’encefalo e il sistema nervoso sia colpito, sia nelle sue funzioni inferiori, che in quelle superiori. E questo è documentato anche da centinaia di studi di brain imaging (ipoperfusione, ipovolume della materia bianca etc) e di studi funzionali (deficit di memoria, di concentrazione, rallentamento dei processi intellettivi etc). Ma la malattia non nasce nel cervello e colpisce il cervello, come i muscoli scheletrici, il cuore, la circolazione etc.

    Ma la psiche è anche colpita in un altro modo. Dopo anni o decenni di malattia chi non sarebbe scoraggiato? Quando si perdono le proprie capacità fisiche e mentali, il proprio ruolo sociale, l’indipendenza, e si viene ridicolizzati dal contesto amicale e famigliare, è possibile che la forza interiore venga meno, che ci si scoraggi. Ovviamente ciascuno reagisce in modo diverso alla disabilità. Ma la reazione fisiologica a questo tipo di disabilità secondo me è quella di una depressione reattiva, almeno in alcuni periodi.

    Più precisamente, io credo ci siano delle fasi psicologiche nella reazione a questa patologia: in un primissimo momento si è terrorizzati d quello che sta succedendo, in seguito si comincia ad organizzare il contrattacco, cercando aiuto medico. Quando si vede che decine e centinania di tentativi medici non sortiscono effeto, e che il contesto sociale non riconosce la disabilità, si può scivolare nella depressione. E’ la depressione della pantera di RM Rilke, la fiera che scopre di essere in una gabbia che nessuno aprirà mai. In seguito queste fasi si alterneranno, riproponendosi a cicli.

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    1. Si sono d’accordo con depressione “reattiva” innescata da fattori che descrivi tu. Ci sono decisamente una serie di conseguenze negative psico-emotive in conseguenza di EM/SFC. Tuttavia pensando anche a fattori psicologici costituzionali (es: come il singolo gestisce lo stress, modelli di attaccamento parentale, tendenze a iper-ipo attivazione del SNA sviluppati nella storia personale dell’individuo etc) che potrebbero fornire un substrato “adattivo” all’insorgenza del disturbo. Sono solo idee su cui sto lavorando ed valide su una persona sola quindi le butto qui come mere riflessioni a voce alta

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      1. Per quello che ho visto su di me, la psicologia ha un impatto su come si elabora l’esperienza di malattia, non sul decorso della malattia. E non ha nessun ruolo causale. In alti termini la sfera psicologica ha nella CFS lo stesso ruolo che potrebbe avere nel diabete o nella sclerosi multipla. Incide cioè sul modo di vivere la malattia, sul significato che si riesce a dare a questa esperienza drammatica. Poiché la CFS non ha ancora un marcatore chiaro e riconosciuto (ancora per poco direi) si è tentati di giustificare il malessere in chiave psicologica. Ma è un errore, esattamente come fu un errore inquadrare la sclerosi multipla come paralisi isterica, prima che l’avvento delle risonanze magnetiche ci permettesse di cogliere le lesioni della mielina nei cervelli dei pazienti. Tutto qui.

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  3. Ciao Paolo! Me llamo Veronica, soy Argentina. Entiendo algo de italiano aunque no lo hablo y tu blog me pareciò interesantisimo. Vi tu publicacion en el grupo de facebook VIVIR CON SFC. Me parece excelente tu esfuerzo de traducir en palabras más sencillas el estudio de Naviaux. Muchas gracias!

    Mi chiamo Veronica , io sono l’Argentina . Capisco un po ‘di italiano ma non parlo bene, e ho trovato il vostro blog molto interessante . Ho visto il tuo post sul gruppo facebook VIVIR CON SFC . Penso che sia grande il vostro sforzo di tradurre in parole più semplici Naviaux studio. Grazie!

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      1. Grazie Paolo, Il mio figlio studia in una scuola italiana , così ho capito un po ‘italiano . Mi scuso per gli errori !
        Mi lasci postare un link al tuo blog en el forum http://www.sfc-em-investigacion.com/ ?
        E ‘ molto importante diffondere in un linguaggio più accessibile nostra malattia. Abbiamo bisogno di qualcosa di simile in lingua spagnola. Grazie !

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  4. Si, gli effetti psi di malattia li vedo bene. Io sono partito da un ipotesi più marcatamente psy ma ultimamente (grazie anche al tuo blog e studio pubblicato) mi sono spostato da quella posizione.

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