Di Paolo Maccallini

Attualmente non esiste una spiegazione univoca per i sintomi persistenti sperimentati da alcuni pazienti con una pregressa infezione da Borrelia burgdorferi, i quali siano già stati trattati per questa patologia con le terapie raccomandate. Tale condizione cronica prende il nome di post treatment Lyme disease syndrome (PTLDS), anche se alcuni pazienti e ricercatori si riferiscono ad essa con il nome informale di Lyme cronica. Le ipotesi sulla eziologia della PTLDS contemplano uno o più dei seguenti meccanismi: persistenza di una infezione residua da B. burgdorferi, danni neurologici post-infettivi, patologie immunitarie o la presenza di altri agenti infettivi, non identificati e non trattati (IOM, 2011). Alcuni di questi pazienti soddisfano i criteri diagnostici per la chronic fatigue syndrome (CFS) (Gaudino, 1997), tuttavia è stato dimostrato che se si isolano i soggetti con PTLDS dagli altri pazienti con clinica CFS, i due gruppi manifestano un profilo immunitario non del tutto compatibile (Shutzer, 2011) e (Ajamian, 2015). Inoltre i pazienti con PTLDS presentano mediamente una compromissione cognitiva maggiore (Gaudino, 1997).

Recentemente è stato dimostrato nel modello animale (Macaca mulatta) di borreliosi, che una volta raggiunta la fase disseminata (27 settimane dalla infezione), il trattamento antibiotico (un mese di ceftriaxone in vena + 2 mesi di doxiciclina orale) non è in grado di liberare l’ospite dall’agente patogeno. Infatti, esemplari integri di Borrelia burgdorferi sopravvivono, nel corpo dei primati trattati, in diverse sedi (cuore, cervello, gangli dorsali etc.) (Embers, 2012). Risultati analoghi sono stati riportati in altri modelli animali (Hodzic, E et al. 2008), (Yrjänäinen, 2010).

La sopravvivenza della infezione in vivo trova eco negli studi in vitro, dove è stata dimostrata la capacità del batterio Borrelia burgdorferi di adattarsi all’esposizione ai comuni agenti antibiotici, probabilmente rallentando il metabolismo. In colonie trattate tanto con beta lattamici che con tetracicline, una frazione della popolazione batterica sopravvive alla esposizione e colonizza nuovamente il substrato, dopo la rimozione dell’agente antimicrobico (Sharma, 2015).

Il riscontro del materiale genetico di Borrelia burgdorferi in campioni di tessuto provenienti da individui trattati con specifiche cure antibiotiche è stato riportato anche negli esseri umani (Preac-Mursic V et al. 1989), (Bayer ME et al. 1996), (Oksi, 1996), (Oski, 1998), (Marques A et al. 2014). Presso la Columbia University è stata avviata una raccolta di tessuti provenienti da individui deceduti, che abbiano avuto una ben documentata infezione da Borrelia burgdorferi (link). Questa banca biologica permetterà probabilmente anche di capire meglio in che misura la spirocheta sopravvive – nell’uomo – ai trattamenti antibiotici.

La possibilità dunque di residui della infezione, anche dopo adeguate cure antibiotiche, sembra verosimile almeno in alcuni casi, ed è contemplata timidamente anche dal prestigioso organo scientifico statutinitense CDC (centers for disease control and prevention), sul cui sito – riguardo alla persistenza della infezione – si legge: “Recent animal studies have given rise to questions that require further research. Clinical studies are ongoing to determine the cause of PTLDS in humans.” Ovvero:

Studi recenti sul modello animale hanno sollevato delle questioni che richiedono ulteriori approfondimenti. Studi clinici sono in corso allo scopo di determinare la causa della PTLDS negli esseri umani.

Negli esseri umani, gli studi sull’uso di antibiotici nella PTLDS hanno fornito risultati spesso discordanti. In uno studio del 2008 è stato dimostrato che cicli aggiuntivi di ceftriaxone IV in pazienti con pregressa esposizione a Borrelia burgdorferi con sintomi cognitivi persistenti, producono un miglioramento nella fatica e nel dolore, che perdura 24 settimane dopo il trattamento, e un transitorio miglioramento cognitivo (Fallon, 2008). Coerente con questi risultati appare uno studio precedente, in cui un mese di ceftriaxone in vena determinava un significativo miglioramento della fatica (rispetto al placebo) nel 64% dei pazienti con PTLDS (Krupp, 2003). Nessun miglioramento nella sfera cognitiva fu invece rilevato.

In due trial del 2001 tuttavia, tre mesi di antibiotici (ceftriaxone per 30 gg + doxicilina per 60 gg) non portavano a un miglioramento significativo in pazienti con PTLDS (Klempner, 2001). Recentemente altri schemi terapeutici con combinazioni di antibiotici, si sono dimostrati non efficaci nella PTLDS (Berende, 2016). In particolare i protocolli confrontati con il placebo sono stati claritromicina e idrossiclorochina, oppure doxiciclina, per tre mesi. I medesimi due trattamenti erano stati tuttavia precedentemente riportati come efficaci nell’89-90% dei casi, secondo la esperienza di Sam T. Donta (Boston University) nei pazienti con PTLDS (Donta, 1997) e (Donta, 2012).

Nel complesso gli studi citati suggeriscono che persone affette da PTLDS possano in alcuni casi trovare giovamento da trattamenti antibiotici aggiuntivi, con evidenza maggiore per il ceftriaxone in vena, il quale sembra avere la potenzialità di ridurre la fatica di questi pazienti (Fallon, 2008)(Krupp, 2003) e – almeno temporaneamente – anche i deficit cognitivi (Fallon, 2008).

Se accettiamo l’ipotesi che alcuni pazienti con PTLDS ospitino una forma cronica della infezione da B. burgdorferi, l’effetto parziale di questo farmaco potrebbe essere compatibile con la sua incapacità di eradicare l’infezione tanto nel modello animale (Embers, 2012) che in vitro (Sharma, 2015). Non è tuttavia certo se il beneficio del ceftriaxone nella PTLDS sia da attribuirsi alla sua attività antibiotica. Infatti questa molecola (così come i beta lattamici in genere) è anche un potente stimolante della espressione del trasportatore del glutammato GLT1. In quanto tale, ha il potenziale di ridurre fenomeni di eccitotossicità da glutammato, offrendo un effetto neuroprotettivo (Stock, 2013). Questo meccanismo potrebbe fornire una giustificazione alternativa per la sua efficacia nella PTLDS (per maggiori dettagli vedi qui).

Attualmente non esiste un test che permetta di accertare se un individuo abbia o meno una infezione attiva da Borrelia burgdorferi, sebbene si profilino esami potenzialmente in grado di farlo nel futuro, sia attraverso analisi della risposta immunitaria (Baehr, 2012), (Chenggang, 2103), (Callister, 2016) che attraverso la ricerca diretta di antigeni (Magni, 2015). Tuttavia, nessuno di questi test è stato ancora sottoposto al necessario processo di convalida, e pertanto la loro utilità al momento è dubbia  (Mygland, 2010), (Dessau, 2014). Questi test sono disponibili in laboratori privati che spesso non forniscono dettagli sulla loro esecuzione, e non sono in grado di indicare in modo adeguato i dati su sensibilità e specificità.

Affianco alle prove a favore della eziologia infettiva della PTLDS, ne esistono anche numerose che puntano verso la natura immunitaria di questa patologia. Tale settore di studi è molto ampio, sofisticato e in rapida evoluzione. Come esempio di questi fenomeni, si consideri la potenzialità della proteina di superficie A (OspA) di Borrelia burgdorferi di generare anticorpi contro auto-epitopi espressi dai neuroni del SNC, del midollo spinale e dei gangli dorsali (Alaedini, 2005). La medesima proteina presenta un peptide in grado di indurre cellule T helper autoreattive, in una popolazione con specifica suscettibilità genetica, associate alla artrite di Lyme resistente ai trattamenti (treatment-resistant Lyme arthritis) (Gross, 1998). Come altro esempio, una proteina componente dei flagelli di B. burgdoreri (la p41) ha dimostrato la potenzialità di indurre anticorpi contro una molecola espressa dagli assoni del sistema nervoso periferico, la heat shock protein 60 (HSP60) (Dai, 1993). Senza andare oltre, si consideri che complessivamente un paziente su due affetto da PTLDS presenta autoanticorpi in grado di legarsi ad antigeni del SNC (Jacek, 2013).

In conclusione, la sofferenza di questi pazienti è innegabile, mentre non è ancora del tutto chiaro quale ne sia l’origine. E’ possibile – date le evidenze fin ora raccolte – che si tratti di un gruppo eterogeneo in cui fenomeni infettivi si sovrappongono a processi post-infettivi. Lo studio della PTLDS oggi si avvale di metodiche immunologiche, infettivologiche e di brain imaging molto sofisticate, e avrà probabilmente ricadute positive anche nella definizione di patologie simili, come la CFS; viceversa il rinascimento scientifico a cui stiamo assistendo nel campo della CFS stessa, sarà auspicabilmente fonte di nuovi strumenti utili all’inquadramento della PTLDS.

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